Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Умирая от нехватки жидкости

Девятимесячный младенец страдал от рвоты и поноса. Педиатр из больницы по телефону посоветовал его матери купить аптечный пероральный регидратационный раствор и проинструктировал ее, как правильно использовать это средство. Матери также посоветовали позвонить, если состояние ребёнка ухудшится, или если он не сможет выпить достаточное количество этой жидкости. Женщина пошла в местную аптеку, но ей не хватило денег на покупку раствора. На следующий день у ребёнка продолжалась рвота, а понос усилился. Мать продолжала кормить его молочной смесью для грудных детей и твердой пищей, но состояние ребёнка ухудшалось. На следующее утро женщина привезла ребёнка в отделение неотложной помощи при больнице. Несмотря на три дня интенсивной терапии в больнице, ребёнок умер. Эта смерть случилась в Бостоне, США [1].

Ежегодно от диарейных заболеваний умирают четыре миллиона детей [2]. По крайней мере половину этих смертей можно предотвратить с помощью простого, высокоэффективного лечения - пероральной регидратационной терапии (ПРТ), вместе с регулярным кормлением [3], что потребует чуть больше 50 центов затрат на одного ребёнка [4]. Вместо этого сотни миллионов долларов тратятся зря на так называемые противодиарейные лекарства, которые в лучшем случае неэффективны, а в худшем - опасны. По мнению Всемирной Организации Здравоохранения, "такие расходы не могут быть оправданы" [5].

Таблица 5.1. Лекарства, которые часто вызывают понос

- Противомикробные средства (сульфаниламиды, тетрациклины, большинство антибиотиков широкого спектра) - Холинергические антагонисты и ингибиторы холинэстеразы - Осмотические слабительные, т.е. средства, вызывающие увеличение объема и разжижение содержимого кишечника (сорбитол, солевые слабительные) - Прокинетические средства, т.е. стимулирующие функции желудочно-кишечного тракта (метоклопрамид, домперидон) - Простагландины - Стимулирующие слабительные, т.е. средства, вызывающие химическое раздражение рецепторов слизистой оболочки кишечника

Источник: Adapted from Gilman, A.G., Rall, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th end) 1990, p924.

Диарея является одной из главных причин заболеваемости и смертности в развивающемся мире [6], где господствуют бедность, плохие санитарные условия, нехватка чистой воды и повышенный риск инфекций. Диарея также представляет собой серьезную проблему в промышленно развитом мире. Исследования в Западной Европе и Северной Америке показали, что диарея является второй из наиболее типичных причин госпитализации детей [7]. Например, в США после десятилетнего наблюдения за данными смертности по стране, центры по контролю за заболеваниями в Атланте в 1988 г. пришли к выводу, что "случаи смерти от диреи образуют серьезную и предотвратимую долю постнеонатальной смертности среди американских детей" и составляют около 10% от всех предотвратимых смертей в детском возрасте [8].

Понос возникает по многим причинам [9]. Согласно всемирной статистике, примерно в 50% всех случаев поноса возбудителями являются вирусы; они же становятся причиной примерно 40% всех смертельных случаев, которые регистрируются как смерть от диареи [10]. Чаще всего понос у младенцев и детей вызывается ротавирусом [11]. Вирусные инфекции особенно распространены в промышленных странах, тогда как в развивающихся странах может быть больше случаев поноса, вызванного бактериями, такими как шигеллы или Escherichia coli (E.coli), или же паразитами и различными амебами [12]. Тем не менее двухлетнее исследование детей с острой диареей, проведенное в пяти больницах в Китае, Индии, Мексике, Мьянме (бывшая Бирма) и Пакистане обнаружило, что ротавирус был наиболее частой причиной поноса на первом году жизни [13]. Понос также может возникнуть в результате медикаментозного лечения определенного типа; например, почти все антибиотики могут вызывать диарею [14]. Понос чаще встречается у младенцев, которых вскармливают искусственно, а не грудью [15]. Стресс, эмоциональное напряжение и изменения в рационе также могут вызвать приступы диареи. Корь сопровождается поносом в 20-60% случаев, и в течение шести месяцев после кори у 10 до 20% детей случается приступ поноса, которого иначе не было бы [16].

Пероральная регидратационная терапия (ПРТ): «потенциально важнейшее медицинское открытие этого столетия». (The Lancet, 5 авг. 1978, стp.300)

Обычно диарейные заболевания делят на острые, продолжающиеся от нескольких часов до нескольких дней; и на затинувшиеся, продолжающиеся две недели и дольше, или состоящие из регулярно повторяющихся приступов. Большинство случаев диареи острые и проходят сами по себе, без специального лечения. Понос - это не болезнь, а симптом [17]. Проще говоря, понос - это способ, с помощью которого организм выводит инородные токсины, бактерии или другие вещества, которые расстраивают деятельность кишечника. Понос опасен тем (и это является наиболее частой причиной смерти, особенно среди младенцев и маленьких детей), что сопровождается обезвоживанием (дегидратацией) организма вследствие потери большого количества воды и солей (электролитов) [18]. "Очень много младенцев, страдающих диареей, умирают не от болезни, а от неправильного лечения - и основной причиной смерти является обезвоживание [19]."

Пероральная регидратационная терапия (ПРТ)

Лучшим долгосрочным решением проблемы было бы предотвратить диарею заранее (смотри вставку ниже). Однако если она случается, первоочередной задачей должна быть профилактика и лечение дегидратации [20]. ПРТ эффективна для предотвращения и лечения почти всех случаев дегидратации вследствие водянистого (не кровавого) поноса, включая холеру [21].

Исследования во всем мире показывают замечательную способность ПРТ снижать смертность от диареи. За период с 1986 по 1990 гг. в крупной больнице Натала, Южная Африка, в результате использования ПРТ на 50% сократилось число детей, поступающих в больницу, и случаи смерти детей от дегидратации вследствие диареи [22]. За первые два года после обучения медиков-педиатров использованию ПРТ и создания пункта пероральной регидратации в Центральной больнице Камузу в Лилонгве, Малави, на 50% сократилось число детей, поступивших в педиатрическое отделение с диагнозом "диарейные заболевания", и на 39% - случаи смерти детей, причиной которых считались диарейные заболевания. В тот же период времени на 32% сократились периодические расходы больницы, относимые на педиатрические диарейные заболевания [23]. В Мехико создание пункта пероральной регидратации в одной из главных детских больниц привело к снижению на 25% числа детей в возрате до пяти лет, поступавших с поносом с 1983 по 1986 гг. [24]. В крупной больнице столицы Лесото после открытия пункта пероральной регидратационной терапии число детей, поступавших с поносом, снизилось с 23% от всех поступлений детей до 13% [25]. В Египте национальная программа контроля за диареей, с широким использованием пероральной регидратационной терапии, способствовала снижению детской смертности по крайней мере на 36% в период между 1982 и 1987 гг. [26].

Профилактика диареи

Бедность и отсутствие основных служб могут затруднить предотвращение диареи в семьях. Однако имеются эффективные меры профилактики диареи, которые стоят недорого или вообще не требуют затрат.

Наиболее экономически эффективными профилактическими мерами вмешательства являются следующие: содействие вскармливанию младенцев исключительно грудным молоком; улучшение практики отнимания младенцев от груди; обильное использование чистой воды; мытье рук; использование туалетов; правильное удаление экскрементов, особенно стула младенцев и детей; и вакцинация против кори.

- Вскармливать младенца в первые 4-6 месяцев жизни исключительно грудным молоком. Грудное молоко помогает защитить младенцев от диареи и других заболеваний.
- В возрасте 4-6 месяцев вводить чистый, питательный, хорошо протертый полужидкий прикорм параллельно с кормлением грудью.
- Использовать для питья самую чистую из имеющейся воды. Воду из колодцев, ручьев или рек перед использованием следует кипятить. Держать воду в чистых сосудах и не касаться руками их внутренней поверхности. Воду из сосудов черпать чистым ковшом или банкой.
- Пища должна по возможности проходить тщательную термическую обработку, и готовиться непосредственно перед едой. Ее не следует долго держать на тарелках, иначе на ней будут собираться микробы. Если прошло более двух часов со времени приготовления пищи, ее следует подогреть еще раз непосредственно перед едой.
- Всегда использовать туалет/отхожие ямы для удаления человеческих экскрементов, особенно детских (или немедленно закапывать экскременты детей).
- Мыть руки водой с мылом сразу же после посещения туалета, после подтирания ребёнка, перед приготовлением или потреблением пищи, и перед тем, как покормить ребёнка.
- Делать детям прививку против кори, так как корь часто вызывает сильный понос. Это помогает предотвратить одну из основных причин диареи, хотя общей вакцины от диареи не существует.

Источники: UNICEF, WHO and UNESCO, Facts for Life: A Communication Challenge, New York, UNICEF, 1989, pp47-8; Feachem, R., «Preventing diarrhoea: what are the policy options?», Health Policy and Planning, Vol 1, No 2, 1986, pp109-17

Неправильное лекарство

Несмотря на не имеющую аналогов эффективность ПРТ, ее применяют не так широко, как было бы возможно. Почему? Одним из факторов безусловно является широкое распространение, продолжающиеся отпуск и назначение разнообразнейших "противодиарейных" средств на фоне их агрессивной рекламы.

Ребёнок, у которого понос, похож на горшок с большой дырой. Лечите ребёнка так, чтобы горшок наполнялся быстрее, чем вытекает вода. Предупреждайте понос, делая горшок более прочным. Давайте ребенку обильное питание. Если у ребёнка опять возникнет понос, начинайте лечение немедленно. Это предотвратит обезвоживание организма. Dr Mira Shiva and Aspi B. Mistry, A Taste of Tears, New Delhi: Voluntary Health Association of India, 1983

Например, в Индии обзор 15000 врачей выявил, что две трети из них заявляли об использовании ПРТ в своей практике; однако 37% этих врачей утверждали, что противодиарейные препараты были "абсолютно необходимы" во всех случаях поноса, а еще 55% говорили, что эти препараты "иногда существенно важны". 40% врачей говорили, что используют антибиотики для лечения поноса, хотя большинство утверждали, что используют их только в особых случаях. Рольф Каррьере [Rolf Carriere] из ЮНИСЕФ прокомментировал эти результаты так: "использование противодиарейных средств почти всеми респондентами показывает масштаб этой проблемы, поскольку эти лекарства обычно отвлекают внимание от пероральной регидратации, и к тому же для большинства семей они являются слишком дорогими" [27]. Меньшее по масштабу исследование в одной из ведущих клинических больниц Индии обнаружило, что 92% детей, поступавших со слабой или умеренной дегидратацией, получали противодиарейный препарат, часто в комбинации с антибиотиком. Др. К. Р. Соман [C. Soman], профессор диетологии в Индии, указывает, что такая практика неудивительна, если учесть, что авторы одного из самых популярных индийских учебников - "Фармакология и терапия" - посвятили почти три страницы обсуждению различных лекарств, которые следует использовать для симптоматического лечения поноса, но не упомянули пероральную регидратацию в главе о диарее [28].

Национальные исследования, проведенные в Перу в 1984 и 1986 гг., показали, что использование противодиарейных препаратов увеличивалось. В 1984 г. 49% детей, страдающих поносом, в возрасте до года и 53% детей от одного до пяти лет получали противодиарейные препараты; тогда как в 1986 г. эти препараты получали 62% детей младше пяти лет, страдающих поносом. В этих национальных исследованиях не указывается, была ли необходимость в использовании этих средств. Однако в исследовании меньшего масштаба, проводившемся среди населения Канто Гранде (Лима), с 1984 по 1989 гг., ясно показано, что большой процент противодиарейных препаратов применялся без надобности. За время исследования использование лекарств для лечения диареи у детей до трех лет увеличилось с 19% от всех случаев до почти 60%. Хотя надлежащее использование лекарств (обычно антибиотиков в случаях шигелловой дизентерии) возросло с 3% до 32% от всех случаев диареи, к сожалению, за этот период неуместное или неправильное использование медикаментов также возросло с 16% до 28% (см. таблицу 5.2) [29]. За год от июня 1988 г. по июнь 1989 г. объем продаж ненадлежащих противодиарейных продуктов в Перу составил 2156000 долларов США. К этой цифре можно добавить еще сумму в 290 тысяч долларов: согласно оценкам, таковы были продажи антибиотика хлорамфеникола, неправильно используемого при диарее [30].

Таблица 5.2. Случаи диареи (в %) у детей моложе 3 лет, леченных надлежащими или ненадлежащими медикаментами в Канто Гранде, Лима, Перу (1984-1989)

	1984	1985	1986	1987	1988	1989
Количество случаев	1521	2324	2424	1854	6327	5892
Общее количество (%) леченных лекарствами	18,7	28,6	38,1	34,2	33,2	59,8
Доля (в %) случаев, где, вероятно, была показана фармакотерапия	3,2	7,0	10,2	9,4	12,8	32,1
Доля (в %) случаев, где фармакотерапия не была показана или не была необходима	15,5	21,6	27,9	24,8	20,4	27,7

Источник: Cruz,H., Paredes, P., and Haak, H., Medicamentos Inapropiados en Diarrea: La magnitud del problema, Lima, Peru, Pan-American Health Organization, Nov 1989, p25

В 1983 и 1986 гг. дети, поступавшие с поносом в главную детскую больницу г. Мехико, примерно в половине случаев получали по крайней мере один антибиотик. Исследователи указали, что такое использование антибиотиков было "трудно оправдать" например, в 1986 г. не было случаев холеры, и лишь одному пациенту поставили диагноз "шигелловая дизентерия". По подсчетам, больница могла сэкономить 2 миллиона песо (2000 долларов США), если бы эти пациенты не получали антибиотиков [31].

Обследование в северном Иране выявило, что 90 из 100 детей, поступавших в больницу с диареей, до поступления безуспешно пытались лечить разнообразными лекарствами, включая антибиотики и средства, понижающие моторику кишечника [32].

Исследование 902 случаев диареи, которыми занимались 58 врачей в Западной Сицилии в течение 12 месяцев в 1984-85 гг. обнаружило, что хотя пероральная регидрационная терапия была широко известна и врачам общей практики, и педиатрам, в 65% всех случаев пациентов лечили антибиотиками и в 8% - лекарствами, понижающими моторику кишечника. Лишь в 9% случаев пациентов лечили одной ПРТ [33].

Обследование 75 аптек в Бангладеш, Шри Ланке и Йеменской арабской республике (по 25 аптек в каждой стране) в течение 1984 и 1985 гг. выявило, что только 21% из них рекомендовали пероральную регидратацию или консультацию с медицинским работником по поводу диареи. Вместо этого большинство аптек выдавали комбинированные антибиотики. Например, в Йемене свыше 40% отпущенных терапевтических средств содержали неомицин [34].

Обследование 13 аптек в Кении, проведенное в 1989 г., показало, что ни в одной из них не рекомендовали оральную регидратацию как первичное лечение при диарее у двухлетнего ребёнка. В одной аптеке оральная регидратация рекомендовалась в качестве лечения второй очереди. Семь аптек рекомендовали продукты, содержащие антибиотик; в составе четырех из них был неомицин. Десять из рекомендованных продуктов содержали каолин и пектин, а одно средство являлось сиропом дифеноксилата (Ломотила). Только в пяти аптеках вообще был в наличии раствор для пероральной регидратации [35].

Обследование в 1989 г. 30 аптек в одном из городов Англии выявило, что большое число из них рекомендовали ненадлежащую терапию. Обследование заключалось в том, что 10 произвольно выбранных аптек посещала научная сотрудница под видом матери, ребёнок которой страдал поносом; в остальных 20 аптеках проводились интервью с фармацевтами, которых также просили заполнить вопросник. Половина опрошенных фармацевтов и почти три четверти в инсценированных визитах рекомендовали использовать противодиарейный препарат, а не пероральную регидратацию. Беспокойство также вызвали ответы 20 аптек на вопрос о том, как следует кормить детей с диареей: половина предлагали полностью исключить молоко, и еще половина - всю пищу полностью, тогда как две трети считали, что при диарее необходимо прекратить кормление грудью [36].

Обследование в 1988 г. 63 аптек в Хартуме, Судан, выявило, что 62% фармацевтов рекомендовали использование антибиотика для лечения годовалого ребёнка с осторой диареей. Только в трех аптеках (5%) рекомендовали использовать пероральную регидратацию [37].

Соли для пероральной регидратации

Хотя рациональность замены утраченной жидкости у ребёнка с диареей не оспаривается, тем не менее ведутся дискуссии о том, как достичь этого наилучшим образом. ВОЗ и ЮНИСЕФ разработали состав солей для пероральной регидратации (СПР), в которые входят соль, сахар, питьевая сода и калий; этот порошок при смешивании с водой дает сбалансированный раствор, с помощью которого можно заменить утраченную жидкость и минеральные вещества, как и предотвратить дальнейшие потери¹. Одна из проблем с СПР заключается в том, что они, как правило, придают слишком медицинский характер лечению обезвоживания, создают зависимость и - хотя и являются недорогими - тем не менее на их покупку требуются деньги. Дэвид Вернер [David Werner], специалист в области общественного здравоохранения, высказывает мнение, что если научить матерей готовить соответствующие растворы в домашних условиях, то ситуация станет более «стабильной и контролируемой» и побудит полагаться на себя².

Одним из способов увеличить потребление жидкости детьми - давать им приготовленное дома питье на основе отвара сорго, риса, пшеницы, проса, кукурузы или картофеля, которые являются основными продуктами питания в развивающихся странах. Современные исследования показывают, что такое питье также помогают при диарее, уменьшая объем стула ребёнка, тогда как СПР не дает такого эффекта³.

Источники:
1. WHO, The treatment and prevention of acute diarrhoea: Practical quidelines, Geneva, WHO, (2nd end) 1989, p18
2. Werner, D., "Egypt another approaching storm on the desert", Newsletter from the Madre, No 24, June 1991, p5
3. Molla, A.M., Molla, A., Nath, S.K., et al, "Food-based oral rehydration salt solution for acute childhood diarrhoea", Lancet, 19 Aug 1989, pp429-31; Carpenter, C.C.J., Greenough, W.B., Pierce, N.F., "Oral-rehydration therapy - the role of polymeric substrates", New England Jornal of Medicine, Vol 319, No 20, 17 Nov 1988, pp1346-8; WHO, "Research Findings support use of rice-based ORS", Essential Drug Monitor, No 10, 1990, p18; Sack, D.A., "Use of oral rehydration in acute watery diarrhoea: a practical quide", Drugs, 41:4, 1991, pp566-73

Насколько они эффективны?

У ВОЗ нет сомнения относительно роли противодиарейных препаратов: "В настоящее время не имеется лекарств, которые могут безопасно и эффективно прекращать диарею [38]." "Большинство лекарств против диареи либо бесполезны, либо вредны [39]."

Во многих развивающихся странах созданы правительственные программы контроля диарейных заболеваний. Эти программы в лечении опираются в первую очередь на ПРТ и для особых состояний (указанных в таблице 5.4) - на несколько противомикробных препаратов. Противодиарейные препараты не считаются полезными, и наличие их на рынке может помешать успеху программы [40].

Основными группами лекарств, используемых (зачастую неправильно) в лечении диареи, являются следующие: лекарства, понижающие моторику кишечника; противомикробные средства; адсорбенты; гидроксихинолины; препараты кишечных бактерий.

Лекарства, понижающие моторику кишечника

Лекарства, понижающие моторику кишечника, действуют исходя из предпосылки, что данный симптом (понос) должен быть устранен. По существу, эти препараты замедляют деятельность кишечника. ВОЗ утверждает, что эти продукты не играют никакой роли в лечении диареи у детей [41], и что они "могут быть вредными, особенно для детей младше 5 лет. Они ... замедляют выведение из организма возбудителей диареи и могут продлевать болезнь. При неправильном применении для младенцев они могут быть опасными и даже привести к смерти [42]."

Два важных продукта, подпадающих под эту категорию, - это лоперамид (Имодиум) фирмы Janssen (концерн Johnson & Johnson) и дифеноксилат (Ломотил с атропином), производимый фирмой Searle.

Противомикробные препараты

Как видно из таблицы 5.3, в 1988-89 гг. почти половина из продававшихся в 11 регионах мира 464 противодиарейных препаратов содержала противомикробное средство. В этой торговле участвовали более 160 компаний - от небольших национальных фирм, сбывающих продукцию только в своей стране, до крупных транснациональных корпораций, таких как Abbott, Boehringer Mannheim, Boots, Bristol-Myers, Dainippon, Dumex, Fisons, Glaxo, Grьnenthal, Hoechst, Merck Sharp & Dohme, May & Baker, Nattermann, Parke-Davis/Warner Lambert, Pfizer, Rorer, Searle, SmithKline, Sterling Winthrop, Upjohn, Carter-Wallace, и Wyeth [43].

Таблица 5.3. Противодиарейные препараты, содержащие противомикробные средства

Страна/регион	Всего противо- диарейных преп.		Всего содержащих противомикр. ср.				Всего содержащих неомицин
	1986	1988-9	1986		1988-9		1986		1988-9
	Кол.	Кол.	Кол.	%	Кол.	%	Кол.	%	Кол.	%
Африка	29	22	16	55,2	3	13,6	7	24,1
Карибы	18	18	10	55,6	5	27,8	5	27,8	2	11,1
Гонконг	26	21	7	26,9	6	28,6
Индонезия2	53	62	33	62,3	32	51,6	8	15,1	8	12,9
Индия	63	59	51	81,0	47	79,7	7	11,1	4	6,8
Ср. Восток	41	23	22	53,7	6	26,1	7	17,1
Малайзия и Сингапур	29	19	13	44,8	1	5.3	6	20,7
Мексика1	72	69	46	63,9	44	63,8	5	6,9	5	7,2
Филиппины	62	46	38	61,3	25	54,3
Пакистан	56	53	36	64,3	17	32,1	6	10,7
Таиланд	57	72	29	50,9	38	52,8	10	17,5	11	15,3
Итого	506	464	301	59,5	224	48,3	61	12,1	30	6,5

Примечания:
1. Данные по Мексике относятся к 1987 г.
2. В октябре 1991 г. правительство Индонезии аннулировало ранее выданные регистрационные сертификаты 94 противодиарейных продуктов, многие из которых содержали противомикробные средства. Дополнительная информация дается в публикации: Без авт., "Daftar 285 Obat Yang Ditarik Dari Peredaran" (Список из 285 лекарств, изъятых из обращения), Suara Pembaruan, 29 окт. 1991.

Источники: MIMS Africa (Nov 86 and Jul 89), MIMS Caribbean (Nov 86 and May 89), HKIMS (Hong Kong, Aug 86 and Dec 88), IIMS (Indonesia, June 86 and Oct 88), MIMS India (June 86 and Feb 88), MIMS Middle East (Oct 86 and Aug 89), DIMS (Malaysia & Singapore, June 86 and Oct 88), Diccionario de Especialidades Farmaceuticas (Mexico, 1986 and 1987), PIMS (Philippines, Aug 86 and Dec 88), QIMP (Pakistan, Mar-Sept 86 and Sep 88-Feb 89) and TIMS (Thailand, July 86 and Nov 88)

Более 20 лет антимикробные препараты применялись в качестве основного лечения при диарее. Сейчас, однако, существует авторитетное мнение против их использования при всех инфекционных заболеваниях, за исключением нескольких особых видов. Это объясняется тем, что противомикробные препараты могут вызывать следующие явления:

- изменять нормальное содержание бактерий в кишечнике, что может привести к грибковым инфекциям и чрезмерному росту резистентных бактерий;
- продлевать период, во время которого пациент с инфекцией может передавать ее как носитель заболевания;
- увеличивать риск рецидива;
- мешать последующему бактериологическому диагнозу [44].

Согласно ВОЗ, "Антибиотики неэффективны против большинства организмов, вызывающих диарею. Они редко помогают, и могут даже в конечном итоге ухудшить состояние некоторых людей. Их необоснованное использование может увеличить резистентность некоторых организмов-возбудителей к антибиотикам. Кроме того, антибиотики стоят дорого, так что деньги тратятся зря. Все это говорит о том, что антибиотики не должны использоваться в качестве стандартного вида лечения [45]." (Смотри таблицу 5.4 с рекомендациями по использованию конкретных антибиотиков при дизентерии и холере.)

Таблица 5.4. Противомикробные препараты, рекомендованные ВОЗ для лечения специфических причин диареи у детей

Причина	Антибиотик(и) выбора [1]	Альтернативы [1]
ХОЛЕРА [2], [3]	Тетрациклин 12,5 мг/кг 4 раза в день x 3 дня	Фуразолидон 1,25 мг/кг 4 раза в день x 3 дня или триметоприм (TMП)- сульфаметоксазол (СМК) [4] TMП 5 мг/кг и СMК 25 мг/кг (Бактрим, Бисептол, Котримаксазол) 2 раза в день x 3 дня
ШИГЕЛЛОВАЯ ДИЗЕНТЕРИЯ [2]	Триметоприм (TMП)-сульфаметоксазол (СМК) TMП 5 мг/кг и СМК 25 мг/кг 2 раза в день x 5 дней	Налидиксовая кислота (Невиграмон) 15 мг/кг 4 раза в день х 5 дней или ампициллин 25 мг/кг 4 раза в день х 5 дней(Бактрим, Бисептол, Котримаксазол)
АМЕБИОЗ	Метронидазол (Трихопол, Флагил) 10 мг/кг 3 раза в день x 5 дней (10 дней при тяжелых формах)	В очень тяжелых случаях: дегидроэметина гидрохлорид глубокие внутримышечные инъекции, 1-1,5 мг/кг ежедневно (максимум 90 мг) вплоть до 5 дней, в зависимости от реакции
ЛЯМБЛИОЗ	Метронидазол [5] (Трихопол, Флагил) 5 мг/кг 3 раза в день х 5 дней	Хинакрин 2,5 мг/кг 3 раза в день х 5 дней

Примечания:
1. Если не указано особо, все дозы даются для перорального применения. Если лекарства не имеются в виде жидкостей для маленьких детей, возможно, потребуется приблизительно рассчитать дозы в соответствии с данной таблицей.
2. Выбор антибиотика будет зависеть от показателей резистентности к антибиотикам в данном регионе.
3. Лечение антибиотиками не является определяющим фактором успеха, но оно сокращает продолжительность заболевания и период выделения микроорганизмов в тяжелых случаях.
4. Другими альтернативами являются эритромицин и хлорамфеникол.
5. Согласно рекомендациям фирм-изготовителей, могут также использоваться тинидазол и орнидазол.

Источник: WHO, The rational use of drugs in the managment of acute diarrhoea in children, Geneva, WHO, 1990, p3.

С этим мнением согласны и другие специалисты. "Антибиотики играют ограниченную роль в лечении диареи [46]." В большинстве случаев "менее одной десятой пациентов с осторой диареей можно успешно лечить противомикробными препаратами" [47].

Все антибиотики, использующиеся в настоящее время для лечения диареи, имеют побочные эффекты, которые следует тщательно отслеживать. Профилактическое использование антибиотиков (в попытке предотвратить диарею) может способствовать широкому появлению и распространению резистентности противомикробных лекарств. Вероятно, при таком подходе расходы будут большими, но они могут не иметь долгосрочного эффекта. Поэтому имеющиеся факты позволяют предположить, что такой подход не будет экономически обоснованной мерой вмешательства для национальных программ контроля диарейных заболеваний [48].

Не менее 150 миллионов долларов США ежегодно тратится зря на противодиарейные средства, содержащие противомикробные препараты [49].

Гидроксихинолины

Было обнаружено, что гидроксихинолины имеют определенный эффект при амебной дизентерии, однако их применение распространилось и на большинство других видов диареи. Самым известным лекарством этой группы является Энтеро-Виоформ (клиохинол), ранее выпускавшийся фирмой Ciba-Geigy, но изъятый с мирового рынка в 1985 г.

По мнению Американской медицинской ассоциации, "клиохинол... и йодохинол... использовались для профилактики "диареи путешественников", однако нет доказательств их эффективности... . Поскольку амебы вызывают лишь небольшую часть случаев диареи, встречающихся в поездках, нельзя оправдать безосновательное использование таких потенциально токсичных средств. В США сейчас клиохинол уже не предлагается для системного использования." [50]

Всем гидроксихинолинам присущ высокий риск неблагоприятных эффектов, и большинство экспертов едины во мнении, что следует избегать их использования, так как эти препараты и неэффективны, и опасны [51].

Адсорбенты

Считается, что адсорбенты прикрепляются к токсинам и различным возбудителям инфекций (как и к некоторым терапевтическим средствам) и, согласно теории, помогают в детоксикации кишечника. При диарее в качестве адсорбентов главным образом используется каолин (обычно с пектином - стабилизирующим средством), активированный уголь и аттапульгит. ВОЗ утверждает, что эти продукты "не являются полезными для лечения острой диареи" [52].

Американская медицинская ассоциация описывает как "неоправданное" использование смесей, содержащих опиаты или плохо всасываемые антибактериальные средства с такими адсорбентами, как каолин и пектин, и спазмолитиками. Она отмечает, что пациент подвергается комбинированным неблагоприятным эффектам отдельных ингредиентов, а кроме этого должен нести дополнительные расходы. Ассоциация приводит в качестве примера такие препараты, как Корректив миксчер (Beecham), Доннагель и Доннагель PG (Robins), каолин с пектином (различных фирм), Каопектат и Каопектат концентрат (Upjohn), Парепектолин (Rorer), Полимагма (Wyeth) [53].

В 1991 г. в Пакистане др. Тарик Бхутта (Tariq Bhutta), педиатр больницы Ништар в Мултане, говорил, что он "не слишком оптимистично" относится к возможности изъять с рынка некоторые из бесполезных смесей каолина и пектина. Он обращался и к фирме Abbott, и к Wyeth с просьбой прекратить сбыт их продуктов (соответственно, Катлин и Стрепомегма) в свете рекомендаций ВОЗ. Обе компании в ответ сообщили, что не собираются это делать, поскольку эти продукты разрешены правительствами многих стран [54].

Препараты кишечных бактерий

Теоретическая основа для использования лактобактерий и других препаратов кишечных бактерий заключается в том, что понос ведет к потере нормальных кишечных бактерий, и их замещение такими "дружескими" бактериями будет полезным. Однако, как указывает фармакологический справочник Мартиндейл (Martindale), "доказательства в поддержку их использования ограничены" [55].

Мимо цели

Можно сделать убедительный вывод, что огромное большинство противодиарейных препаратов на мировом рынке в лучшем случае являются ненужными, а в худшем - неэффективны и подчас опасны. Обследование 1980 г. выявило, что 85% противодиарейных средств, перечисленных в руководстве по назначению MIMS для Африки, были "нежелательными" для стран Карибского бассейна эта цифра составляла 80%; на Среднем Востоке - 82%; на Филиппинах - 73%; в Малайзии и Сингапуре - 74%; и в Индонезии - 79% [56]. К сожалению, как видно из таблицы 5.5, в последующие годы ситуация почти не улучшилась.

Таблица 5.5. Сравнение противодиарейных препаратов в некоторых руководствах по назначению

Источник	Всего противо- диарейных продуктов	Число продуктов с неэффективным составом и/или высоким риском				Число продуктов с высоким риском			Всего: неэффективных и/или с высоким риском
		Адс	Фло	Лоп	Опи	Нео	Кли	НРА	No.	%
Индия (MIMS)
июн 1985	47	21		7	10	7	6	24	39	82,9
фев 1988	62	23		11	8	4	8	30	58	93,5
Индонезия (IIMS)
фев 1985	49	22	3	6	3	6	18	22	46	93,8
окт 1988	62*	21	3	18	13	8	19	25	62	100
Ср. Восток (MIMS)
апр 1985	37	21	1	2	7	9	8	17	33	89,1
дек 1990	21	4		6	3			6	16	76,2
Африка (MIMS)
май 1985	28	18	1	1	5	9	7	12	25	89,2
янв 1991	16	4		4	2			3	12	75,0
Карибы (MIMS)
май 1985	19	12		2	5	6	4	7	18	94,7
янв 1991	14	6		5	2		2	2	13	92,9

Расшифровка символов: Адс = адсорбенты; Фло = препараты кишечных бактерий; Лоп = лоперамид; Опи = другие опиаты; Нео = неомицин; Кли = клиохинол и другие гидроксихинолины; НРА = другие нерекомендуемые антибактериальные средства

Примечания: Цифра в последней колонке меньше, чем сумма всех позиций, поскольку некоторые лекарства являются нерациональными комбинациями двух или более химических компонентов.

* В октябре 1991 г. правительство Индонезии аннулировало ранее выданные регистрационные сертификаты 94 противодиарейных продуктов. Дополнительная информация дается в публикации: Без авт., "Daftar 285 Obat Yang Ditarik Dari Peredaran" (Список из 285 лекарств, изъятых из обращения), Suara Pembaruan, 29 окт. 1991.

Обследование, проведенное в 1990 г. в 12 странах Латинской Америки - Аргентине, Боливии, Бразилии, Чили, Колумбии, Коста-Рике, Эквадоре, Гватемале, Мексике, Перу, Уругвае и Венесуэле - обнаружило, что общее количество сбываемых противодиарейных препаратов составляло 351. Огромное большинство из них (78%) являлись комбинированными продуктами, содержащими от двух до девяти активных ингредиентов, а 63% содержали один или несколько антибиотиков. Лоперамид присутствовал в 15% продуктов, а 12% в своем составе имели клиохинол или другой гидроксихинолин [57].

Трудно согласовать тот факт, что свыше 80% продуктов на фармацевтическом рынке не дают эффекта в лечении острой диареи, с данными о четырех миллионах детских смертей от диареи ежегодно.

Настало время прекратить это ненужное растрачивание средств.

Рекомендации к действию

1. Правительствам и работникам здравоохранения следует разработать политику рационального управления для контроля диарейных заболеваний. В нее должно входить предоставление ясной и объективной информации, а также обучение пациентов и потребителей надлежащему лечению диареи.
2. Следует изъять с фармацевтического рынка все продукты, обозначенные как противодиарейные препараты и содержащие противомикробные средства.
3. Использование противомикробных препаратов в лечении диареи должно быть ограничено теми лекарствами и особыми показаниями, которые установила ВОЗ (смотри таблицу 5.4)
4. Следует изъять с рынка все педиатрические лекарственные продукты, содержащие средства, которые понижают моторику кишечника.
5. Следует изъять с рынка противодиарейные препараты, эффективность которых не доказана, такие как адсорбенты и препараты кишечных бактерий.
6. У всех противодиарейных препаратов на упаковке должно быть крупно и ясно написано, что основным видом лечения при диарее является ПРТ; такая же информация должна содержаться во всех информационных и рекламных материалах.

Дополнительная информация дается в главах:
- Лоперамид
- Дифеноксилат
- Противодиарейные препараты, содержащие антибиотики
- Антибиотики
- Гидроксихинолины

Источники

1. Meyers, A., Siegel, В., and Vinci, R., "Economic barriers to the use of Oral Rehydration Therapy: a case report", Journal of the American Medical Association, Vol 265, No13, 3 Apr 1991, p1724.
2. WHO, The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children, Geneva, WHO, 1990, p1 WHO, A manual for the treatment of diarrhoea, (WHO/CDD/ SER/80.2 Rev.2 1990), Geneva, WHO, 1990, p1.
3. WHO/UNICEF, Lessons learned: management of childhood diarrhoea, paper prepared for Joint UNICEF/WHO CDD Strategy Meeting, 15 Apr 1991, p1.
4. UNICEF, The State of the World’s Children 1991, Oxford and New York, Oxford University Press, 1990, p12 Anon., "$1 b wasted on useless drugs, says WHO", Scrip, No 1633, 12 Jul 1991, p22.
5. WHO, "Rational management of diarrhoea in children", Essential Drugs Monitor, No 11, 1991, p10.
6. SnydeJ.D., "Use and misuse of oral therapy for diarrhea: comparison of US practices with American Academy of Pediatrics recommendations", Pediatrics, Vol 87, No 1, Jan 1991, p28 Edmundson, S.A., Edmundson, W.C., "Acute diarrhoeal disease in India and Indonesia", Social Sciences and Medicine, Vol 29, No 8, 1989, pp991-7 Fujita, K., Kaku, M., Yanagase, Y., et al, "Physicochemical characteristics and flora of diarrhoeal and recovery faeces in children with acute gastroenteritis in Kenya", Annals of Tropical Paediatrics, Vol 10, 1990, pp339-45 Mata, L., "How harmful is diarrhoea?", World Health, Apr 1986, pp5-7.
7. Balistreri, W.F., "Oral rehydration in acute infantile diarrhea", American Journal of Medicine, Vol 88, No 6A, 20 Jun 1990, pp30S-33S Conlon, C.P. and Peto, Т.Е.A., "Infectious diarrhoea", International Journal of Colorectal Disease, Vol 5, 1990, pp236-40 Carpenter, C.C.J., Greenough, W.B., and Pierce, N.F., "Oral rehydration therapy - the role of polymeric substrates", New England Journal of Medicine, Vol 319, No 20, 17 Nov 1988, pp1346-8 Fedorak, R.N., Field, M., "Antidiarrheal therapy: prospects for new agents", Digestive Diseases and Sciences, Vol 32, No 2, Feb 1987, pp1195-205 Radetsky, M., "Laboratory evaluation of acute diarrhea", Pediatric Infectious Disease, Vol 5, No 2, Mar 1986, pp230-8 Snyder, J.D., op cit Glass, I., Lew, J.F., Gangarosa, E., et al, "Estimates of morbidity and mortality rates for diarrheal diseases in American children", Journal of Pediatrics, Vol 118, No 4, Apr 1991, pp27-33 Meyers, A., Siegel, В., and Vinci, R., op cit.
8. Но, M.S., Glass, I., Pinsky, P.P., et al, "Diarrheal deaths in American children: are they preventable?", Journal of the American Medical Association, Vol 260, 1988, pp3281-4.
9. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th edn) 1986, p959.
10. Soriano-Brucher, H., Avendano, P., O'Ryan, M., et al, "Bismuth subsalicylate in the treatment of acute diarrhea in children: a clinical study", Pediatrics, Vol 87, No 1, Jan 1991, pp18-27. Henry, F.J., Bartholomew, K., "Epidemiology and transmission of rotavirus infections and diarrhoea, in St. Lucia, West Indies", West Indies Medical Journal, Vol 39,1990, pp205-12. Ansari, S.A., Springthorpe, S., and Sattar, S.A., "Survival and vehicular spread of human rotaviruses: possible relation to seasonality of outbreaks", Reviews of Infectious Diseases, 13, 1991, pp448-61.
11. Maldonado, Y.A. and Yolken, H., "Rotavirus", Balliere's Clinical Gastroenterology, Vol 4, No 3, Sep 1990, pp609-25.
12. Po, A.L.W., Non-PreScription Drugs, Oxford, Blackwell Scientific, (2nd edn) 1990, pp210-11. Cohen, M.B., "Etiology and mechanisms of acute infectious diarrhea in infants in the United States", Journal of Pediatrics, Vol 118, No 4, Apr 1991, pp34-39. Fujita, K., Kaku, M., Yanagase, Y., et al, op cit. Nakano, Т., Binka, F.N., Atari, E.A., et al, "Survey of enteropathogenic agents in children with and without diarrhoea in Ghana", Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Vol 93, 1990, pp408-12. Gorbach, S.L., "Bacterial diarrhoea and its treatment", Lancet, 12 Dec 1987, pp1378-1382.
13. Huilan, S., Lu, G.Z., Mathan, M.M., et al, "Etiology of acute diarrhoea among children in developing countries: a multicentre study in five countries", Bulletin of the World Health Organization, Vol 69, No 5, 1991, pp549-55.
14. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p924 Schorling, J.B., de Souza, M.A., and Guerrant, L., "Antibiotic use among children in an urban Brazilian slum: a risk factor for diarrhoea?", American Journal of Public Health, Vol 81, No 1, Jan 1991, pp99-100. Laurence, D. and Bennett, P.N., Clinical Pharmacology, London, Churchill Livingstone, (6th edn), 1987, p638.
15. AHRTAG, Preventing and Treating Diarrhoea in the Community, undated Popkin, B.M., Adair, L., Akin, J.S., et al, "Breast-feeding and diarrheal morbidity", Pediatrics, Vol 86, No 6, Dec 1990, pp874-82 Victora, C.G., Vaughan, J.P., Lombardi, C., et al, "Evidence for protection by breastfeeding against infant deaths from infectious diseases in Brazil", Lancet, 8 Aug 1987, pp319-22.
16. Feachem, G., "Prevention better than cure", World Health, Apr 1986, pp18-19.
17. Rhode, J.E., "Selective Primary Health Care: Strategies for control of disease in the developing world. XV. Acute Diarrhoea", Reviews of Infectious Diseases, Vol 6, No 6, Nov-Dec 1984, pp840-54.
18. UNICEF, WHO and UNESCO, Facts for Life: A Communication Challenge, New York, UNICEF, 1989, p19.
19. Elarabi, I.I., "Where drugs don't help", World Health, Apr 1986, pp10-11.
20. Laurence, D. and Bennett, P.N., op cit at note 14, p633.
21. Santosham, M., Reid, R., "Diarrhoea management", World Health, Apr 1986, p8. Claeson, M.E. and Clements, M.L., "Ridding the world of hydroxyquinolines", British Medical Journal, Vol 299, 26 Aug 1989, pp527-8.
22. Wittenberg, D.F., Ramji, S., Broughton, M., "Oral rehydration therapy revisited", Lancet, Vol 337, No 8744, 30 Mar 1991, p798-9.
23. Heymann, D.L., Mbvundula, M., Macheso, A., et al, "Oral rehydration therapy in Malawi: impact on the severity of disease and on hospital admissions, treatment practices and recurrent costs", Bulletin of the World Health Organisation, Vol 68, No 2, 1990, pp 193-7.
24. Phillips, M., Kumate-Rodr’guez, J., and Mota-Hernandez, F., "Costs of treating diarrhoea in a children’s hospital in Mexico City", Bulletin of the World Health Organization, Vol 67, No 3, 1989, pp273-280.
25. Hatch, D.L., Vreuls, C., Toole, M.J., et al, "The effective case management of childhood diarrhoea with oral rehydration therapy in the Kingdom of Lesotho", International Journal of Epidemiology, Vol 19, No 4, 1990, pp1066-71.
26. El-Rafie, M., Hassouna, W.A., Hirschhorn, N., et al, "Effect of diarrhoeal disease control on infant and childhood mortality in Egypt: Report from the National Control of Diarrheal Diseases: Project", Lancet, 10 Feb 1990, pp334-8.
27. Carriere, C., "India; ORT survey", Dialogue on Diarrhoea, No 29, June 1987, p2.
28. Soman, C., "Oral rehydration and the medical profession", Dialogue on Diarrhoea, No 29, June 1987, p8.
29. Cruz, H., Paredes, P., and Haak, H., Medicamentos Inapropiados en Diarrea: la magnitud del problema, Lima, Peru, Pan-American Health Organisation, Nov 1989.
30. Ibid., pp41-2.
31. Phillips, M., Kumate-Rodriguez, J., and Mota-Hernández, F., op cit, pp276.
32. Bhardwa, C., "Iran: attitudes to treatment and use of antibiotics", Dialogue on Diarrhoea, No 33, June 1988, p2.
33. Nastasi, A., Massenti, M.F., Scarlata, G., et al, "A study on oral rehydration therapy of diarrheal disease in western Sicily", European Journal of Epidemiology, Vol 3, No 2, June 1987, pp151-4.
34. Tomson, G., Sterky, G., "Self-prescribing by way of pharmacies in three Asian developing countries", Lancet, 13 Sep 1986, pp620-1.
35. Yudkin, J.S., "Dispensing of inappropriate medicines for diarrhoea", Lancet, 31 Mar 1990, p803.
36. Goodburn, E., Mattosinho, S., Mongi, P., et al, "Management of childhood diarrhoea by pharmacists and parents: Is Britain lagging behind the Third World?", British Medical Journal, Vol 302, 23 Feb 1991, pp440-3.
37. Berih, A.A., McIntyre, L., Lynk, A.D., "Pharmacy dispensing practices for Sudanese children with diarrhoea", Public Health, Vol 103, 1989, pp455-8.
38. WHO, The treatment and prevention of acute diarrhoea: Practical Guidelines, Geneva, WHO, (2nd edn) 1989.
39. UNICEF, WHO and UNESCO, op cit at note 18, p47.
40. UNICEF, The State of the World's Children 1991, Oxford and New York, Oxford University Press, 1990, p12.
41. WHO, The rational use of ..., 1990, op cit, pp13 & 20.
42. WHO, 1989, op cit, p4.
43. Chetley, A., Antibiotics: the wrong drugs for diarrhoea. The Hague: HAI, 1987.
44. Parish, P., Medicines: a guide for everyone, London, Penguin, (6th edn, revised), 1989, p144.
45. WHO, 1989, op cit, p3.
46. Balistreri, W.F., "Oral rehydration in acute infantile diarrhea", American Journal of Medicine, Vol 88 (Suppi 6A), 20 June 1990, pp6A:30S-33S.
47. Gorbach, S.L., op cit at note 12, p1381.
48. de Zoysa, I. and Feachem, G., "Interventions for the control of diarrhoeal diseases among young children: chemoprophylaxis", Bulletin of the World Health Organization, Vol 63, No 2, 1985, pp295-315.
49. Based on a world market of US $438 million (a 1983-84 figure) for all antidiarrhoeal products, derived from industry sources, and from a calculation made by an industry representative at a 1983 workshop on diarrhoea held in Frankfurt, that 34% of the total world market in antidiarrhoeals was made up of antibiotics and other antimicrobial agents.
50. AMA, 1986, op cit at note 9, p964.
51. Claeson, M.E. and Clements, M.L., op cit at note 21, pp527-8.
52. WHO, 1989, op cit, p3.
53. AMA, 1986, op cit at note 9, p971.
54. Bhutta, T.I., "Agents for diarrhoea in children", Lancet, 337:8746, 13 Apr 1991, p925.
55. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p1582.
56. Medawar С. and Freese, В., Drug Diplomacy, London, Social Audit, 1982, p51.
57. Lanza, O. and Kerkvliet, E., Ojo con los antidiarreicos: el abuso de antidiarreicos en America Latina, Montevideo, AIS/IOCU, 1991, pp35-40.