Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Слишком часто, слишком много, в слишком больших количествах

«Одним из самых ярких моих воспоминаний о медицинском институте в Шотландии было наше обучение основам фармакотерапии. Раз за разом в больницу поступали пожилые люди в ужасно тяжелом состоянии. Несчастные студенты-медики, которых посылали обследовать этих дряхлых стариков, возвращались в полном недоумении, так как симптоматическая картина этих пациентов не подходила ни к одному описанию болезней в наших учебниках... Спустя несколько дней эти люди, которых привозили в больницу в таком ужасном виде, покидали ее самостоятельно вполне здоровыми. За время их пребывания произошло только одно: им отменили все их лекарства и повторно назначили только те, которые были признаны абсолютно необходимыми. Этих людей отравляло сочетанное действие и взаимодействия четырех, шести или даже девяти препаратов, которые они глотали.» - Др. Норман Сван (Norman Swan), продюсер и ведущий программы The Health Report на радиоканале АВС в Австралии [1].

Для пожилых людей весьма характерны проблемы со здоровьем. Около 80% из них страдают одним или несколькими хроническими заболеваниями [2]. Следствие этого - весьма большой процент потребления лекарств пожилыми людьми. В США доход от продажи медикаментов пожилым для амбулаторного использования в 1988 г. был равен 4,6 миллиардов долларов, и ожидается, что к 1995 г. эта цифра достигнет 10,1 миллиарда долларов [3]. И в Великобритании, и в США пожилые люди потребляют не менее 30% всех назначаемых лекарств [4]. В США средний человек старше 65 лет получает 10,7 новых и возобновляемых рецептов в год [5]. В Великобритании при исследовании репрезентативной выборки из людей старше 65 лет выяснилось, что 70% были назначены лекарства, а 60% из выборки принимали одно или несколько назначенных лекарств за 24 часа перед интервьюированием. В среднем на одного человека приходилось 2,8 назначенных лекарств. Почти каждое третье назначение было признано «фармакологически небесспорным» [6]. В Италии 40% людей старше 70 лет ежедневно принимают 4-6 лекарств, а 12% принимают свыше 9 [7].

Неблагоприятные эффекты лекарств

Такое значительное потребление лекарств ведет к большому количеству неблагоприятных эффектов лекарств (НЭЛ). «Все последствия множественной фармакотерапии - возросшие расходы, НЭЛ, а также злоупотребление лекарствами или их неподходящее использование - с большей вероятностью встречаются среди пожилых, чем в любой другой возрастной группе» [8].

Исследование в Великобритании выявило, что НЭЛ были единственной или частичной причиной 10% случаев госпитализации в гериатрические отделения [9]. В Канаде подсчитали, что в одной провинции у 20% пожилых людей, поступивших в больницы неотложной помощи, имелись осложнения в результате использования лекарств, отпускаемых по рецепту [10]. Однако ведутся споры о том, есть ли прямая зависимость между этим непропорционально большим числом НЭЛ и возрастом. По мнению Фрэнка Янга [Frank Young], бывшего уполномоченного Управления США по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами (FDA), скорее всего это связано с количеством лекарств, которые принимают пожилые люди [11].

В США:
1 из каждых 6 людей - в возрасте свыше 60 лет
однако они потребляют:
1 из каждых 3 транквилизаторов
1 из каждых 2 таблеток снотворного
1 из каждых 3 антидепрессантов
2 из каждых 3 гипотензивных лекарств
2 из каждых 5 желудочно-кишечных лекарств

Источник: Wolfe, S.M., Fugafe, Letal, Worst Pills Best Pills, Waslwglon, Public Citizen Health Research Group, 1988

Хотя лекарства могут быть необходимыми и ценными как для здоровья, так и для качества жизни пожилых людей, фармацевтические фирмы в своих рекламных материалах слишком часто преуменьшают риск неблагоприятных эффектов. Например, в некоторых рекламных текстах, которые фирма Wyeth-Ayerst использовала в США в 1991 г. для введения на рынок своего нового нестероидного противовоспалительного препарата (НСПВП) Лодина (этодолака), утверждалось, что он «хорошо переносится в любом возрасте». Далее говорилось, что «у пациентов в возрасте 65 лет и старше» не имелось значительных различий в картине побочных эффектов по сравнению с населением в целом. Однако в этом же рекламном тексте мелким шрифтом приводилось стандартное замечание, что этодолак, как и другие НСПВП, может вызывать почечную недостаточноссть, и что наибольшему риску подвержены пожилые люди [12]. Заголовок со словами «хорошо переносится» также отвлекает внимание от имеющихся данных о том, что этодолак вызывает «обычный спектр токсических эффектов в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта» [13].

Таблица 4.1. Лекарства, которые чаще других связывают с неблагоприятными эффектами у пожилых

Тип лекарства	% от всех НДЛ
гипотензивные	13,1
средства для лечения паркинсонизма	13,0
кортикостероиды	12,3
психотропные	12,1
препараты наперстянки	11,5
инсулин и сахаропонижающие средства	9,2
диуретики	8,0

Примечание: цифры взяты из многоцентрового исследования случаев госпитализации гериатрических пациентов для неотложной помощи

Источник: Source: Denham, MJ., «Adverse drug reactions», British Medical Bulletin, Vol 46, No 1, 1990, pp53-62

Как говорится в исследовании, опубликованном Департаментом здравоохранения и социального обеспечения США в 1989 г., «важным фактором в количестве неблагоприятных эффектов лекарств среди пожилых людей является то, что их врачи слишком полагаются на рекламные материалы, распространяемые фирмами-изготовителями лекарств» [14].

Согласно предложению FDA, фирмы-изготовители должны обеспечивать врачей ясной информацией, отражающей все имеющиеся данные о воздействии на пожилых людей лекарств, отпускаемых по рецепту. В тех случаях, когда для конкретного лекарства эти данные отсутствуют, изготовители должны ясно указать, что такой информации не имеется [15].

Подобно тому, как трагедия с талидомидом привела к большей осторожности в назначении лекарств беременным женщинам и более тщательным проверкам для установления потенциального риска лекарств, должно было произойти серьезное событие, чтобы вызвать изменения в отношении лекарств для пожилых. Смертельные случаи среди пожилых людей, которые в начале 1980-х гг. принимали НСПВП беноксапрофен (Опрен/Орафлекс), привели к изъятию этого препарата. Что еще важнее, это привело к созданию более ясных указаний со стороны органов регламентации о необходимости использовать для оценки новых лекарств не только молодых добровольцев, но и пожилых людей, которым эти лекарства будут назначаться [16].

Изменения, влияющие на лекарственный метаболизм

Прием слишком большого количества лекарств - это лишь часть проблемы. Даже одно лекарство может оказывать более сильное воздействие на пожилых людей; это происходит вследствие ряда физических изменений, влияющих на метаболизм лекарств у пожилых. В числе этих изменений:

- пониженный кровоток и моторика желудочно-кишечного тракта, что замедляет всасывание лекарств;
- пониженный вес, меньше жидкости в организме, меньше белка в крови, что делает вероятным более высокую концентрацию многих лекарств, в особенности - тех, что растворимы в воде;
- повышенное содержание жира в организме, так что жирорастворимые лекарства имеют более низкую концентрацию;
- пониженный кровоток к печени и снижение ферментной активности в печени, что позволяет некоторым лекарствам поступать в кровяное русло в большей концентрации и дольше в нем оставаться;
- пониженная функция почек, так что лекарства не выводятся из организма так быстро; и
- меньше рецепторов и медиаторов в мозгу и центральной нервной системе, так что лекарства, воздействующие на ЦНС, могут иметь более выраженный и продолжительный эффект [17].

Поскольку существует больше риска, что лекарства будут накапливаться в организме, пожилым людям необходима «тщательная подгонка» дозировок лекарств к их конкретным потребностям, состоянию здоровья и социальным условиям. Если не обеспечить такого индивидуального назначения, последствия могут быть трагическими. Человек, сознание которого путается из-за приема транквилизаторов, может быть признан жертвой старческого слабоумия и доставлен в гериатрическое отделение, где ему будут давать дополнительно лекарства для прояснения сознания. Лекарства, применяемые для снижения кровяного давления, сокращают объем крови, поступающей к сердцу и мозгу, что опять же может стимулировать симптомы сенильных явлений и подвергнуть человека риску. Диуретики вызывают более частое опорожнение мочевого пузыря и у пожилых людей могут стимулировать недержание [18]. Пожилым людям диуретики часто назначаются в чрезмерном количестве [19].

У престарелых людей «проявление нормального старения может быть ошибочно принято за болезнь и привести к неподходящему назначению». К примеру, такие лекарства, как прохлорперазин, часто неоправданно назначаются при головокружении, вызванном возрастной утратой равновесия. Это лечение не только неэффективно, но и грозит пациенту такими серьезными побочными эффектами, как медикаментозный паркинсонизм, ортостатическая (постуральная) гипотензия и спутанность сознания [20].

Обеспечивая надлежащее использование

Несоблюдение режима приема лекарств - еще один фактор, который может привести к осложнениям в лечении и, возможно, вызвать НДЛ. Эта проблема типична для пациентов любого возраста. У пожилых людей она может стоять более остро из-за плохой памяти, плохого слуха и зрения, трудностей с открыванием флаконов и необходимости соблюдать сложные режимы дозировки [21].

Фармацевтическая промышленность часто продвигает на рынок комбинированные препараты с постоянной дозой как способ, которым можно достичь надлежащего приема лекарств пожилыми людьми. Популярные комбинации сочетают лекарства, понижающие давление, с диуретиками. Такие продукты никогда не должны быть препаратами первого выбора для лечения высокого кровяного давления. Если желаемый результат не достигается немедикаментозным лечением с использованием диеты, снижения веса, физических упражнений и снижением потребления соли, то часто бывает достаточным простой диуретик в малых дозах. Если требуется второй препарат (обычно бета-блокатор или антагонист ионов кальция), то эти два препарата должны даваться по отдельности, чтобы можно было корректировать дозы обоих до того, как будет найдено правильное соотношение. Если те дозы, которые необходимы для контроля давления крови, содержатся в комбинированном препарате, тогда можно использовать этот препарат для упрощения режима фармакотерапии [22]. «Лекарственная терапия должна точно отвечать нуждам конкретного пациента и увеличивать ее следует поэтапно, памятуя о поговорке «тише едешь - дальше будешь», чтобы снизить вероятность побочных эффектов и сделать лечение более приемлемым» [23].

В целом, комбинированные препараты с постоянной дозой должны использоваться только тогда, когда они рациональны, хорошо изучены и улучшают либо переносимость, либо эффективность. Редкие комбинированные препараты отвечают этому стандарту [24].

Принимая решение о прекращении назначения лекарства

Сейчас уже имеются достаточные доказательства того, что длительный курс лечения не нужен многим людям, принимающим снотворные и другие психотропные средства, диуретики, дигоксин и НСПВП. Повторное назначение без критической переоценки перестало быть приемлемой практикой [25].

Психотропные средства

Пожилым людям часто назначаются психотропные средства, которые могут вызывать тяжелые побочные эффекты. В одном британском исследовании обнаружилось, что половина пожилых пациентов, поступавших в отделения больницы, принимали транквилизаторы группы бензодиазепина, назначенные их семейным врачом [26]. В США 1,5 миллиона пожилых людей принимают слабые транквилизаторы ежедневно в течение одного года или дольше, и свыше 500 тысяч пожилых ежедневно принимают таблетки снотворного в течение одного месяца или дольше. В обоих случаях нет данных, что эти препараты эффективны при непрерывном длительном использовании [27].

Транквилизаторы группы бензодиазепина

Уже давно проводилась связь между транквилизаторами группы бензодиазепина и неблагоприятными воздействиями на психомоторную деятельность, познавательные функции, внимание и память у пожилых людей [28]. «Снотворные таблетки, седативные средства или транквилизаторы в «средних» дозах могут вызвать у пожилого человека спутанность мыслей и неустойчивость при движениях; снотворное группы бензодиазепина, которое у большинства пациентов выводится в течение восьми часов, у пожилого может «зависнуть» на весь следующий день» [29].

Имеются достаточно последовательные доказательства того, что психотропные средства связаны с повышенным риском падений у пожилых людей. Было обнаружено, что особенно диазепам связан с высоким риском падений, и это побудило исследователей рекомендовать не использовать его для пожилых людей [30].

НСПВП

В британский Комитет по безопасности медикаментов ежегодно поступают сообщения об около 2500 случаев кровотечений или прободений пептической язвы, вызванных НСПВП. Обычно они регистрируются у людей старше 60 лет. При этом большинство таких людей, принимающих НСПВП, не страдает какой-либо воспалительной формой артрита, как например, ревматоидный артрит или подагра, при которых НСПВП дают определенную пользу. Свыше трех из каждых четырех людей, получающих НСПВП, - пожилого возраста, «возраста, в котором воспалительное заболевание суставов встречается относительно редко» [31].

Хотя поначалу использование НСПВП вызывало значительный энтузиазм, неблагоприятные эффекты этих лекарств, иногда приводящие к летальному исходу у пожилых людей, стали постепенно стимулировать осторожность в их использовании:

«Все нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), в особенности с пролонгированным периодом полувыведения, для пожилых людей должны использоваться с осторожностью» [32].

«Следует по мере возможности избегать использования аспирина и других НСПВП для пациентов старшего возраста с кровотечением в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта в анамнезе» [33].

Для остеоартрита, который у пожилых встречается чаще и имеет менее выраженный воспалительный характер, НСПВП в целом обеспечивают лишь некоторое симптоматическое облегчение. Они должны использоваться «только если требуется дополнить базовое лечение, проводимое простыми анальгетиками, например, обычным парацетамолом» [34].

Антибиотики

У пожилых людей повышен риск инфекционных заболеваний [35], и смертность в результате инфекций выше, чем у взрослых людей более молодого возраста [36], что приводит к более частому использованию антибиотиков. Нормальное возрастное снижение функции почек означает, что увеличивается время, необходимое для выведения антибиотика (или другого лекарства, выводимого через почки) из организма. Следовательно, обычно пожилым требуются пониженные дозировки. Однако руководства по дозировке для большинства антибиотиков до сих пор не содержат принципа снижения дозировки для пожилых [37]. Если не снизить дозировку, появляется риск возможного накопления лекарств в организме и достижения токсического уровня. Кроме того, побочные эффекты антибиотиков могут чаще встречаться у пожилых, а взаимодействия между антибиотиками и другими лекарствами могут быть более выраженными из-за ухудшения функции печени [38].

В 1990 г. Австралийский Комитет по оценке лекарств постановил, что комбинированные препараты тримоксазола (триметоприм и сульфаметоксазол) должны содержать предупрежение о повышенном риске серьезных неблагоприятных эффектов у пожилых людей и рекомендации не использовать этот продукт в данной возрастной группе [39].

Аминогликозиды тоже, как правило, используются для пожилых с большой осторожностью, так как имеется риск поражениия почек и потери слуха. Обе проблемы и без того уже чаще встречаются среди пожилых [40].

Лекарства и слабоумие

Учитывая, что сейчас во всем мире свыше 50 миллионов человек старше 65 лет считаются страдающими слабоумием, можно прогнозировать, что мировой рынок для «активизаторов познавательной деятельности» для лечения слабоумия к 2000 г. достигнет 1,5 млрд. долларов США [41].

Ряд «церебральных» вазодилататоров и подобных им лекарств (часто называемых ноотропными средствами) в настоящее время широко применяется для лечения нарушений умственной деятельности у пожилых людей. Учебник фармакологии Гудмена и Гилмана (Goodman and Gilman) утверждает, что «аргументы в их клинической эффективности недостаточно убедительны», чтобы использовать их для лечения слабоумия [42]. Согласно Британскому фармакологическому справочнику (БНФС), хотя и сообщалось о некотором улучшении результатов психологических тестов, «в клинической практике эти лекарства не доказали своей пользы в случаях старческого слабоумия» [43].

Тем не менее, такие продукты широко продвигаются на рынок - особенно в развивающихся странах - для целого ряда симптомов, связанных со слабоумием и старческим возрастом. Медицинское лобби за правильный маркетинг [MaLAM] регулярно обращается к фармацевтическим фирмам с призывом представить доказательства в защиту своих утверждений, относящихся к разнообразным «стимуляторам ЦНС» на рынке. На сегодняшний день промышленность не смогла представить достаточных доказательств в свою защиту [44].

С другой стороны, часто проводят связь между самими лекарствами и развитием слабоумия. Чаще всего с обратимым слабоумием связывают воздействие психотропных средств (особенно седативных и снотворных препаратов), лекарств для понижения давления, противосудорожных средств и препаратов наперстянки [45].

Осторожное назначение

Неблагоприятные эффекты, возникающие при попытке «поправить все возрастные и вызванные заболеванием расстройства с помощью «защитной брони» множественной фармакотерапии», часто являются последней каплей, за которой следует неспособность для пожилого человека продолжать относительно самостоятельную жизнь [46].

Этого можно избежать с помощью некоторых простых мер предосторожности в назначении и использовании лекарств. В контрольном списке даются некоторые идеи, которые следует учитывать людям, назначающим лекарства.

Основным принципом среди них является обязательная проверка, действительно ли лекарственное средство необходимо. «Важно в каждом случае быть уверенным, что конкретное терапевтическое состояние действительно оправдывает медикаментозное лечение для данного пациента в данное время» [47]. Лишь в редких случаях (если это вообще допустимо) следует лечить побочные эффекты одного лекарства другим [48].

Следующий принцип заключается в необходимости сократить лекарства до минимума, а дозу - до минимально возможной. «Пожилым людям следует давать как можно меньше лекарств и в минимальной эффективной для них дозировке, даже если она намного «меньше средней» [49].

«Разумной политикой» будет назначать лекарства из ограниченного круга медикаментов и детально разбираться в их действии на пожилых людей [50]. Это означает критичный подход к рекламным утверждениям, с которыми выступает фармацевтическая промышленность в отношении лекарств, направленных на целый спектр состояний у пожилых людей.

Наконец, необходимо знать, когда следует остановиться. Пожилые люди нуждаются в тщательном мониторинге, чтобы не допустить ситуации, когда они продолжают принимать лекарства без необходимости.

Назначение для пожилых - список контрольных вопросов

- Фармакологический анамнез: Какие еще лекарства (включая отпускаемые без рецепта) он/она принимает? Какие еще лекарства или виды терапии пробовались при этом состоянии?
- Симптомы: Могут ли его/ее симптомы (симптом) быть побочным эффектом принимаемого лекарства, или последствием прекращения приема лекарства?
- Необходимость: Действительно ли необходимо лекарство? Нет ли лучшей немедикаментозной альтернативы?
- Взаимодействие: Есть ли вероятность какого-либо взаимодействия с другими принимаемыми лекарствами или продуктами питания?
- Одно прибавить/одно отменить: Если к терапевтическому режиму добавляется еще одно лекарство, можно ли также одно отменить, чтобы не увеличивать количество принимаемых лекарств?
- Дозировка: Является ли доза подходящей?
- Лекарственная форма: Какова наилучшая лекарственная форма для облегчения использования лекарства?
- Надлежащее использование: Есть ли уверенность, что пациент(-ка) будет принимать лекарство в правильное время в правильных количествах? Требуется ли ему/ей дополнительная информация?
- Отменить лекарство: Когда следует отменить лекарство? Имеется ли хороший план дальнейшего наблюдения, чтобы проследить, является ли оно эффективным и не вызывает ли неблагоприятных эффектов?

Рекомендации к действию

1. Следует рассматривать удовлетворение особых потребностей пожилых людей в качестве важного элемента для создания информации о лекарствах как для лиц, назначающих медикаменты, так и для потребителей.
2. Лица, назначающие медикаменты, должны быть очень осторожны при выборе лекарства для лечения определенного состояния у пожилых людей: они должны убедиться, что лекарство необходимо, что используется минимальная возможная дозировка, и что лекарство хорошо переносится.
3. Пожилые люди и/или те, кто за ними ухаживает, должны задавать подробные вопросы о необходимости каждого лекарства и побуждать врачей и медицинских работников к рассмотрению немедикаментозного лечения во всех возможных случаях.
4. Правительствам и органам здравоохранения необходимо обеспечить, чтобы имелась более качественная информация для населения, врачей и фармацевтов об опасностях приема ненужных лекарств пожилыми людьми.
5. Правительствам следует тщательно следить за рекламными утверждениями, которые высказываются в отношении лекарств для пожилых людей.

Дополнительная информация дается в главах:
- Психотропные средства
- Нестероидные противовоспалительные препараты
- Антибиотики
- Стимуляторы ЦНС

Источники

1. Jackson, D.M. and Soothill, R., Is the Medictne Making You ill?, North Ryde, Australia, Angus & Robeitson, 1989, px.
2. Zazove, P., Mehr, D. , et al, «A criterion-based review of preventive health care in the elderly: Part 2. A geriatric health maintenance program», Journal of Family Practice, Vol 34, No 3, 1992, pp320-47.
3. Anon., Growing Opportunities for Geriatric Pharmaceuticals, New York, MIRC, 1989.
4. Bird, H.A., «Antirheumatic drugs in the elderly», Annals of the Rheumatic Diseases, Vol 49, 1990, pp1022-4; Lowenthal, D.T. and Nadeau, S.E., «Drug-induced dementia», Southern Medical Journal, Vol 84, Suppl. 1, May 1991, pp1S-24-1S-31.
5. Cummings, D.M. and Uttech, K.M., «Antibiotics for common infections in the elderly», Primary Care, Vol 17, No 4, Dec 1990, pp883-903.
6. Anon., «Elderly people: their medicines and their doctors», Drug and Therapeutics Bulletin, Vol 28, No 20, 1 Oct 1990, pp77-9.
7. Anon., «Drug consumption in the elderly in Italy», Scrip, No 1721/2, 27/29 May 1992, p4.
8. Schneider, J.K., Mion, L.C., and Frengley, J.D., «Adverse drug reactions in an elderly outpatient population», American Journal of Hospital Pharmacy, Vol 49, Jan 1992, pp90-6.
9. Anon., «Problems of aging overestimated?», Scrip, No 1655, 27 Sep 1991, pp4-5.
10. Lexchin, J., «Adverse drug reactions», Canadian Family Physician, Vol 37, Jan 1991, pp109-18.
11. Anon., «Drugs and the elderly - US debate continues», Scrip, No 1407, 28 Apr 1989, p18.
12. Advertisement in the American Journal of Medicine, Vol 91, No 2, Aug 1991, ррА30-A32.
13. Dukes, M.N.G. and Beeley, L., (eds). Side Effects of Drugs Annual 14, Amsterdam, Elsevier, 1990, p86.
14. Anon., «Prescriptions for profit», transcript of a television documentary broadcast on the Frontline programme on 28 Mar 1989, Boston, WGBH Transcripts, p29.
15. Anon., «Drug effects in the elderly», WHO Drug Information, Vol 5, No 2, 1991, p61.
16. Bird, op cit.
17. Laurence, D. and Bennett, P.N., Clinical Pharmacology, Edinburgh, Churchill Livingstone, (6th edn), 1987, pp140-2.
18. Parish, P., Medicines: a guide for everybody, London, Penguin (6th edn, revised), 1989, p32.
19. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 23, Mar 1992, p14.
20. Ibid.
21. Williamson, J., «Introduction», British Medical Bulletin, Vol 46, No 1, 1990, pp1-8.
22. Wolfe, S.M., Fugate, L., et al, Worst Pills Best Pills, Washington, Public Citizen Health Research Group, 1988, pp69-70.
23. Potter, J.F. and Haigh, A., «Benefits of anti-hypertensive therapy in the elderly», British Medical Bulletin, Vol 46, No 1, 1990, pp77-93.
24. Laurence and Bennett, op cit, p142.
25. Swift, C.G., «Prescribing for the elderly», in: Feely, J. (ed.), New Drugs, London, British Medical Journal, 1991, pp65-73.
26. Collier, J., The Health Conspiracy, London, Century Hutchinson, 1989, p15.
27. Wolfe, et al, op cit, p8.
28. Hart, P., Colenda, C.C. and Hamer, M., «Effects of buspirone and alprazolam on the cognitive performance of normal elderly subjects», American Journal of Psychiatry, Vol 148, No 1, Jan 1991, pp73-7.
29. Parish, op cit, p32.
30. Cumming, G., Miller, J.P., et al, «Medications and multiple falls in elderly people: the St Louis OASIS Study», Age and Ageing, Vol 20, 1991, pp455-61 .
31. Nuki, G. and Pullar, Т., «Non-steroidal analgesic and anti-inflammatory agents», in: Feely, op cit, рр330-44.
32. Bird, H.A., «Drugs and the elderly», Annals of the Rheumatic Diseases, Vol 49, 1990, pp1021-2.
33. Durnas, С. and Cusack, B.J., «Salicylate intoxication in the elderly; recognition and recommendations on how to prevent it», Drugs & Aging, Vol 2, No 1, 1992, pp20-34.
34. Nuki and Pullar, op cit.
35. Sirgo, M.A. and Norris, S.; «Ceftazidime in the Elderly: Appropriateness of twice-daily dosing», DICP, The Annals of Pharma-cotherapy, Vol 25, Mar 1991, pp284-8.
36. Yoshikawa, T.T., «Antimicrobial therapy for the elderly patient», Journal of the American Geriatric Society, Vol 38, No 12, Dec 1990, pp1353-72.
37. Sirgo and Norris, op cit.
38. Sanderson, P., «Antibiotics and the elderly», The Practitioner, Vol 234, Dec 1990, pp1064-6.
39. Anon., «Australian ADRs», Scrip, No 1500, 28 Mar 1990, p30.
40. Yoshikawa, op cit.
41. Moran, J., AIzheimer's Disease: New Therapies and the World Market, London, Financial Times Management Reports, 1991.
42. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p781.
43. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p92.
44. Mansfield, P., «Classifying improvements to drug marketing and justifications for claims of efficacy», International Journal of Risk & Safety in Medicine, Vol 2, 1991, pp171-84.
45. Lowenthal and Nadeau, op cit .
46. Ibid.
47. Williamson, op cit.
48. Laurence and Bennett, op cit, p142.
49. Parish, op cit, p32.
50. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p14.