Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Антибиотики и диарея: опасная комбинация

В ноябре 1990 г. британское телевидение показало два документальных фильма, вызвавших большой резонанс. Эти фильмы и согласованная международная кампания, организованная движением «Международные действия за здоровье» (HAI - Health Action International) и Медицинским лобби за правильный маркетинг (MaLAM), привели тому, что американская фирма Upjohn согласилась за 18 месяцев постепенно изъять свой противодиарейный продукт Каомицин c мирового рынка.

В составе Каомицина был антибиотик неомицин, а также адсорбенты каолин и пектин. Уже в 1980 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) недвусмысленно заявляла, что неомицин "никогда не должен использоваться в лечении острой диареи" [1] (курсив оригинала), по причине его неэффективности в лечении острой диареи, его свойства продлевать или обострять диарею, и риском побочных эффектов, таких как нарушения слуха и функции почек [2]. Однако потребовалось 10 лет, прежде чем один из ведущих производителей препаратов, содержащих неомицин, начал изымать этот препарат с рынка. Тем не менее, официальный представитель Upjohn Джон Батлер (John Butler) утверждает, что его фирма никогда не признавала позицию ВОЗ о том, что неомицин при острой диарее может быть вредным. Вместо этого он говорит, что пероральная регидрарационная терапия "просто затмила" данный продукт. "Это решение было принято просто с учетом ситуации на рынке [3]." Еще только в 1989 г. каомицин был зарегистрирован для использования в 22 странах (включая Германию), и Upjohn упорно его защищала. Фирма утверждала, что "было бы безответственно" закрыть врачам доступ к такому продукту [4], и что она верит в эффективность продукта и считает, что благо от его использования перевешивает небольшой риск [5].

За многие годы "решения с учетом ситуации на рынке", а не решения на пользу здоровью населения создали ситуацию, когда на рынке многих стран большая доля продуктов для лечения диареи содержит антибиотики или другие противомикробные средства. Проведенный в 1989 г. обзор противодиарейных продуктов показал, что почти половина из 464 лекарств, перечисленных в руководствах по назначению в 11 регионах мира, содержали противомикробное средство [6] (смотри рис. 6.1). Исследование, проведенное в 1990 г. в 12 странах Латинской Америки - Аргентине, Боливии, Бразилии, Чили, Колумбии, Коста-Рике, Эквадоре, Гватемале, Мексике, Перу, Уругвае и Венесуэле - обнаружило, что из всех 351 противомикробного продукта на фармацевтическом рынке 63% содержали один или несколько антибиотиков [7]. В Йемене обследование 25 аптек на протяжении 1984 и 1985 гг. выявило, что неомицин содержался в свыше 40% видов лечения, назначенных при острой диарее у детей [8]. Обследования в Судане в 1988 г.,[9] в Кении в 1989 г.,[10] в Перу в 1989 г. [11], в Индии в 1986 г. [12], в Мексике между 1983 и 1986 гг. [13], на Сицилии в течение 1984 и 1985 гг. [14] и на Филиппинах в 1984 [15] выявили схожие высокие уровни неразборчивого использования противодиарейных препаратов, содержащих антибиотики.

Рис. 6.1. Доля (в %) противодиарейных продуктов, содержащих антибиотик (1988-89 гг.)*

* Данные по Мексике взяты из 1987 г.

Источник: Chetley, A., A Healthy Business? World Health and the Pharmaceutica Industry, London, Zed Books, 1990, p79.

Худший из плохих

Неразборчивое использование противомикробных лекарств способствует развитию резистентных микроорганизмов и изменяет нормальную флору кишечника, в результате чего могут возникать грибковые инфекции и наблюдаться чрезмерное образование резистентных бактерий; может возрастать риск рецидива; увеличиваться период, в который инфицированный пациент может заражать других; а также может быть затруднен последующий бактериологический диагноз [16].

Особое беспокойство вызывают продукты, содержащие неомицин, стрептомицин или дигидрострептомицин, хлорамфеникол и/или один из многих сульфаниламидных препаратов. Британский национальный фармакологический справочник, в который не входят комбинированные противодиарейные продукты с содержанием антибиотиков, указывает, что «антибиотики и сульфаниламиды, как правило, не нужны при простом гастроэнтерите, даже если есть подозрение на его бактериальное происхождение, поскольку и без такой терапии симптомы обычно исчезают довольно быстро.... Не рекомендуется стандартное применение сульфаниламидов в лечении "диареи путешественников", так как существует риск появления сыпи и агранулоцитоза. При желудочно-кишечных инфекциях следует полностью избегать использования таких плохо всасываемых лекарств, как дигидрострептомицин, неомицин и сульфагуанидин. Они не укорачивают, а продлевают время лечения диареи» [17].

Противомикробные и сульфаниламидные лекарства, встречающиеся в противодиарейных препаратах: - бацитрацин - хлорамфеникол - клефамид - колистин - дигидрострептомицин - дилоксанида фуроат - фрамицетин - фуразолидон - метронидазол - налидиксовая кислота - неомицин - нифуроксазид - окситетрациклин - паромомицин - фталилсульфацетамид - фталилсульфатиазол - пиромидовая кислота - полимиксин В - полиноксилин - салицилазосульфапиридин - стрептомицин - сукцинилсульфатиазол - сульфадимидин - сульфадиазин - сульфагуанидин - сульфагуанол - сульфаметоксазол - сульфасалазин - сульфатиазол - триметоприм

Из-за своей потенциальной токсичности анитибиотики-аминогликозиды, такие как неомицин, стрептомицин или дигидрострептомицин, в принципе должны использоваться только для лечения серьезных инфекций [18]. Стрептомицин - это антибиотик, который по-прежнему играет важную роль в лечении туберкулеза. Теоретически он потенциально активен против широкого спектра бактерий; однако проводят связь с его повсеместным использованием и ненадлежащим применением и развитием широкомасштабной резистентности к нему бактерий, вызывающих туберкулез [19]. Дигидрострептомицин используют редко, так как он с большей вероятностью, чем стрептомицин, вызывает частичную или полную потерю слуха [20].

Всемирная Организация Здравоохранения на основе тщательного анализа современной научной литературы делает вполне определенный вывод об отсутствии доказательств того, что неомицин, стрептомицин или дигидрострептомицин эффективны в лечении диареи, независимо от ее причины [21]. Наоборот, эти лекарства отвлекают внимание и ресурсы от более важных аспектов лечения диареи: регидратации, правильного питания, надлежащих антибиотиков для лечения дизентерии. По словам ВОЗ, "нельзя оправдать производство и продажу этих продуктов" [22].

Хлорамфеникол (Левомицетин) - это сильный, недорогой антибиотик, который - к сожалению - получил широкую известность из-за своей способности вызывать жизнеугрожающие нарушения кроветворной функции (апластическая анемия), и "должен даваться только тогда, когда нет подходящей альтернативы, и никогда не использоваться для легких инфекций" [23]. В последнем издании учебника "Фармакологические основы терапии" Гудмана и Гилмана [Goodman and Gilman] крупным шрифтом указано, что хлорамфеникол "никогда не следует применять в неопределенных ситуациях или при заболеваниях, которые можно легко, безопасно и эффективно лечить другими противомикробными средствами" [24]. Обычно хлорамфеникол используют при лечении брюшного тифа и паратифа, а также при менингите [25]. Поскольку препарат недорогой, поскольку его легко употреблять и поскольку при правильном использовании для серьезных состояний типа менингита риск жизнеугрожающих побочных эффектов ниже, чем риск летального исхода [26], к хлорамфениколу следует прибегать при тяжелых инфекциях, особенно - в развивающихся странах. Как говорится в одном из авторитетных учебников "Антибиотики в тропиках", "хлорамфеникол не следует давать при тривиальных инфекциях, которые можно без риска лечить менее опасными препаратами" [27].

Первый сульфаниламидный препарат поступил на рынок лекарств в середине 1930-ых гг. С тех пор было создано много сульфаниламидов, которые обычно оказывают в организме бактериостатическое действие (т.е. препятствуют размножению бактерий). Однако их широкий спектр действия стал сужаться вследствие распространения резистентности, что привело к снижению клинического использования сульфаниламидных препаратов [28]. Сульфаниламиды, которые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (например, сульфагуанидин, сукцинилсульфатиазол и фталилсульфатиазол) долгое время использовались в лечении диареи. При этом данные об их эффективности отсутствуют [29]. Кроме того, имеются "многочисленные и разнообразные" побочные эффекты. Общий показатель частоты неблагоприятных реакций составляет около 5% [30]. ВОЗ заключает, что поскольку отсутствует эффективность и существует озабоченность в отношении безопасности, "в лечении диареи или дизентерии не оправдано использование плохо всасывающихся сульфаниламидных препаратов или системно всасывающихся сульфаниламидов, за исключением ко-тримоксазола (комбинация сульфаметоксазола и триметоприма) [31]."

Комбинируя полезные противомикробные препараты с неэффективными ингредиентами

Для небольшого процента диарейных заболеваний, при которых требуются противомикробные препараты (таких как шигелловая дизентерия, амебная дизентерия, лямблиоз, или - как вариант - при тяжелой форме холеры), ВОЗ подготовила руководство по режимам лечения. При тяжелой форме холеры лекарством первого выбора является тетрациклин, а альтернативным вариантом будет фуразолидон или триметоприм-сульфаметоксазол (котримоксазол). При шигелловой дизентерии лекарством выбора является котримоксазол, а альтернативными средствами - налидиксовая кислота или ампициллин. Для амебной дизентерии и лямблиоза лекарством выбора является метронидазол, а альтернативными - дигидроэметина гидрохлорид при тяжелой форме амебной дизентерии, и хинакрин - при лямблиозе [32].

Некоторые из этих лекарств часто продвигаются на рынок фирмами как средства для любого типа "бактериальной диареи" или просто для "диареи". К тому же они часто комбинируются с другими продуктами, такими как каолин, пектин, гидроксихинолины, аттапульгит, висмут или с другими противомикробными средствами. Обследование аптек в Азии выявило, что, к примеру, в Бангладеш для лечения 11-месячного ребёнка с неспецифическим поносом намного больше половины аптек рекомендовали фуразолидон, обычно в комбинации с каолином и пектином [33].

Опять-таки, это ненужное применение антибиотиков вызвано "решениями с учетом ситуации на рынке", а не решения с учетом здоровья населения.

Большинство из других противомикробных средств, обычно включаемых в противодиарейные препараты, имеют сомнительную ценность:
- Бацитрацин, возможно, полезен в лечении поноса, вызванного антибиотиками, однако ванкомицин предпочтительнее [34].
- Клефамид является неосновным препаратом для лечения протозойных инфекций, который используется в лечении кишечного амебиоза [35].
- Колистин и полимиксин В редко используются из-за их токсического действия на печень [36]. Они не являются лекарствами первого выбора для лечения какой-либо специфической инфекции [37].
- Диоксанида фуроат является лекарством выбора при хроническом кишечном амебиазе, когда присутствуют только цисты[38]. Однако при других формах амебной дизентерии самым эффективным лекарством является метронидазол.
- Фрамицетин схож с неомицином по своей активности и использованию [39], и его применение в лечении диареи весьма сомнительно.
- Нифуроксазид - антисептик для инфекций мочевыводящих путей, схожий с фуразолидоном. Хотя он используется для лечения колита и диареи [40], его эффективность почти не подкреплена доказательствами.
- Пиромидовая кислота и налидиксовая кислота схожи по действию и использованию, но пиромидовая кислота менее активна [41]. Подобно налидиксовой кислоте, она в первую очередь используется при инфекциях мочевыводящего тракта, хотя не исключена вероятность ее весьма ограниченного применения в отдельных случаях бактериальной дизентерии.
- Полиноксилин - это дезинфицирующее средство, обладающее антибактериальным и противогрибковым действием и используемое в разных препаратах для местного лечения легких инфекций [42]. Ни в одном источнике не приводится информация о его ценности в лечении диареи.
- Триметоприм сам по себе сейчас редко используется при диарее, хотя он может быть полезным в некоторых случаях шигелловой дизентерии [43]. Однако, чаще встречаются назначения котримоксазола.
- Паромомицин используется только для лечения двух паразитарных заболеваний: гельминтозе и кишечном амебиазе [44], хотя для последнего он ни в коем случае не является безупречным средством [45]. Побочные эффекты в основном ограничиваются расстройством пищеварения и поносом [46]. Тем не менее, в августе 1986 г. фирма Warner Lambert/Parke-Davis в своей рекламе на страницах Филиппинского Указателя медицинских специальностей утверждала, что фирменный аналог паромицина с каолином и пектином (под названием "Хумагель") "быстро прекращает диарею". Данный продукт рекомендовался для всех "специфических и неспецифических видов инфекционной диареи, вызванных возбудителями, чувствительными к паромомицину".

В данном примере, как и в случае со многими другими противомикробными средствами, имеющими специфическое - и весьма ограниченное - применение в лечении диареи, фирмы в своих рекламных материалах попытались расширить спектр их возможного использования. Такая практика весьма далека от целей, сформулированных в Кодексе, составленном Международной Федерацией ассоциаций фирм-изготовителей фармацевтических препаратов (IFPMA), где указывается, что фармацевтическая промышленность должна предлагать только такие продукты, которые "в полной мере отвечают потребностям общественного здоровья".

"Диарея путешественников"

У 20-50% людей, посещающих развивающиеся страны, развивается острая диарея, которая чаще всего проявляется в легкой форме и длится меньше недели [1]. Несколько исследований показали, что для предотвращения диареи путешественников можно с успехом использовать антибиотики [2]. Тем не менее существует консенсус о том, что вряд в таких ситуациях следует применять антибиотики. Выражаясь словами Американской медицинской ассоциации (АМА), «Хотя имеются эффективные химиопрофилактические режимы, ... противомикробные средства не рекомендуются для профилактики "диареи путешественников", поскольку риск, связанный с широким использованием этих средств, превышает пользу от предотвращения заболевания, которое обычно протекает легко и проходит само по себе. Этот риск выражается в (1) потенциальных серьезных неблагоприятных реакциях; (2) возможном развитии суперинфекций; и (3) потенциальном появлении широкомасштабной бактериальной устойчивости к используемым противомикробным средствам» [3].

Лучшая терапия состоит в том, чтобы помнить о риске и избегать возможных источников бактериального заражения в пище и питье, применять пероральную регидратацию в случае появления диареи, и незамедлительно обращаться за медицинской помощью, если диарея проявляется в тяжелой форме и сопровождается большой потерей жидкости и/или кровавыми или слизистыми выделениями.

Источники:
1. Studemeister, A., "Travel medicine for the primary care physician", Western Jornal of Medicine, Vol 154, Apr 1991, pp418-22 Anon., "Preventing travellers' diarrhoea", Lancet, 16 July 1988, p144
2. Wistorm, J. and Norrby, R., "Antibiotic prophylaxis of travellers' diarrhoea", Scandinavian Jornal of Infectious Diseases, Vol 70, (Suppl.), 1990, pp111-29 Taylor, D.N., Sanchez, J.L., Candler, W., et al, "Treatment of travelers' diarrhoea: ciprofloxacin plus loperamide compared with ciprofloxacin alone: a placebo-controled, randomized trial", Annals of Internal Medicine, Vol 114, No 9, 1 may 1991, pp731-4 Holtz, T.H. and Nettleman, M.D., "Emporiatrics: Diarrhea in travelers", Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol 11, No 11, 1990, pp606-10 Erisson, C.D., DuPont, H.L., Mathewson, J.J., et al, "Triatment of travelers' diarrhea with sulfamethoxazole and trimethoprim and loperamide", Jornal of the American Medical Association, Vol 263, No 2, 12 Jan 1990, pp257-61
3. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th end) 1986, p.1277.

Прежде чем можно будет достичь улучшения в лечении диареи, рынок должен быть очищен от большого количества так называемых противодиарейных продуктов, содержащих антибиотики. За последние 10 лет HAI и многие другие группы в сети довольно успешно привлекали внимание к диарейным продуктам как к важной области, требующей перемен.

В ноябре 1986 г. в результате хорошо организованного давления группы за мир и правосудие, центр которой находится в Великобритании, итальянская фармацевтическая фирма Farmitalia Carlo Erba объявила о том, что она изымает с мирового рынка три из своих противодирейных продуктов. Эти три продукта - Квемициклина, Мебинол Комплекс и Энтеро-Пристина - имели одну общую черту: все они содержали противомикробные средства. Представитель Carlo Erba признал, что эти лекарства "устарели и уже не оправдывают себя с медицинской точки зрения" [47]. Майкл Роулинс [Michael Rawlins], профессор клинической фармакологии Ньюкаслского университета, высказался об этих продуктах таким образом: "В наши дни возмутительно даже думать о маркетинге таких лекарств для диареи" [48].

В 1984 г. самым продаваемым противодиарейным препаратом на Филиппинах был Хлоростреп фирмы Parke-Davis, представлявший собой комбинацию хлорамфеникола и стрептомицина[49]. В Индии он также был популярным продуктом. После кампаний, организованных Форумом действий в области лекарств [Drug Action Forum] в Индии, и Медицинского лобби за правильный маркетинг (MaLAM), Parke-Davis заявила в 1987 г., что "Хлоростреп прекратит свое существование в 1987 г." [50].

Переписка MaLAM с SmithKline в 1986 и 1987 гг. привлекла внимание к рекламе фирмы в Пакистане, Индонезии и Индии, целью которой было продвижение ее препаратов Фуроксона (фуразолидон, каолин и пектин) и Депендала-М (фуразолидон, метронидазол, каолин и пектин) для неспецифической диареи. Сначала SmithKline неохотно согласилась изменить свои рекламные утверждения, но в конце концов признала, что такой состав является нерациональным и впоследствии исключила каолин и пектин.

Несмотря на достигнутый успех, многое еще предстоит сделать. К примеру, 18 из 39 противодиарейных препаратов, перечисленных в филиппинском Указателе медицинских специальностей (январь 1991 г.), содержали антибиотик, а 11 из этих 18 были комбинированными продуктами [51]. Один из таких продуктов, Полимагма фирмы Wyeth (стрептомицин, полимиксин В, аттапульгит, пектин и гидроокись алюминия), рекламировался на Филиппинах как "противодиарейный препарат на все времена года, для всех пациентов. Доказанная эффективность против острой инфекционной диареи [52]." Впоследствии Wyeth объявила о том, что начинает всемирную кампанию за прекращение выпуска противодиарейных препаратов, содержащих антибиотики, и о том, что по ее прогнозам, к середине 1992 г. все нереализованные запасы Полимагмы исчезнут.

Учитывая такую рекламу продуктов, которые мало или совсем не отвечают нуждам общественного здоровья, давно настало время для гораздо более жестких мер. Ясно, что почти половина противодиарейных продуктов, имеющихся сейчас на рынке, может и должна быть изъята, поскольку они содержат ненужное противомикробное средство. Если фармацевтическая промышленность не готова добровольно изъять эти продукты, в таком случае правительства и регламентирующие органы могут запретить их продажу.

Рекомендации к действию

Следует немедленно убрать с рынка лекарств противодиарейные продукты, содержащие неомицин, стрептомицин/дигидрострептомицин, хлорамфеникол, или плохо всасываемые сульфаниламидные препараты.

Источники

1. WHO, A Manual/or the Treatment of Acute Diarrhoea, Doc No WHO/CDD/SER/80.2, Geneva, 1980, p13.
2. WHO, The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children, Geneva, WHO, 1990, pp31 & 33.
3. Scanlon, С., "Unsafe drugs find buyers abroad", Detroit Free Press, 20 May 1991, p4A.
4. Anon., "Antidiarrhoeals again under attack", Scrip, No 1457, 20 Oct 1989, p29.
5. Anon., "Misuse of antidiarrhoeal medicines", Lancet, 21 Oct 1989.
6. Chetley, А., A Healthy Business? World Health and the Pharmaceutical Industry, London, Zed Books, 1990, p79.
7. Lanza, O. and Kerkvliet, E., Ojo con los antidiarreicos: el abuso de antidiarreicos en America Latina, Montevideo, AIS/IOCU, 1991, pp35-40.
8. Tomson, G., Sterky, G., "Self-prescribing by way of pharmacies in three Asian developing countries", Lancet, 13 Sep 1986, pp620-1.
9. Berih, A.A., Mclntyre, L., Lynk, A.D., "Pharmacy dispensing practices for Sudanese children with diarrhoea", Public Health, Vol 103, 1989, pp455-8.
10. Yudkin, J.S., "Dispensing of inappropriate medicines for diarrhoea", Lancet, 31 Mar 1990, p803.
11. Cruz, H., Paredes, P., and Haak, H., Medicamentos Inapropiados en Diarrea: La magnitud del problema, Lima, Peru, Pan-American Health Organisation, Nov 1989.
12. Carnere, R.C., "India: ORT survey", Dialogue on Diarrhoea, No 29, June 1987, p2.
13. Phillips, M., Kumate-Rodriguez, J., and Mota-Hernández, F., "Costs of treating diarrhoea in a children's hospital in Mexico City", Bulletin of the World Health Organization, 67:3, 1989, pp276.
14. Nastasi, A., Massenti, M.F., Scarlata, G., et al, "A study on oral rehydration therapy of diarrheal disease in western Sicily", European Journal of Epidemiology, Vol 3, No 2, June 1987, pp151-4.
15. Quanico, U.T., "Antidiarrhoeals in the Philippines", The Drug Monitor, Vol 2, No 6, June 1987 (117 out of 194 antidiarrhoeal products were found to contain antibiotics); see also: Tan, M.L., Dying for Drugs, Manila, Health Action Information Network, 1988, pp85-88.
16. Parish, P., Medicines: a guide for everybody, London, Penguin (6th edn, revised), 1989, p144.
17. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 21, March 1991, p36.
18. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p105.
19. WHO, 1990, op cit, pp25-6.
20. Reynolds, J.E.F., op cit, p216.
21. WHO, 1990, op cit, pp28 & 34.
22. Ibid.
23. Reynolds, J.E.F., op cit, p106.
24. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p1128.
25. Pratt, W.B. and Fekety, R., The Antimicrobial Drugs, Oxford, Oxford University Press, 1986, p193.
26. Pecoul, В., Varaine, F., et al, "Long-acting chloramphenicol versus intravenous ampicillin for treatment of bacterial meningitis", Lancet, Vol 338, No 8771, 5 Oct 1991, pp862-6.
27. Enenkel, S. and Stille, W., Antibiotics in the Tropics: antibacterial therapy with limited resources, Berlin, Springer-Verlag, 1988, p14.
28. Reynolds, J.E.F., op cit, p108.
29. WHO, 1990, op cit, pp43-9.
30. Gilman, A.G., op cit, p1052.
31. WHO, 1990, op cit, p48.
32. Ibid., p3.
33. Tomson, G., op cit.
34. Pratt, W.B., op cit, p144.
35. Reynolds, J.E.F., op cit, p661.
36. Gilman, A.G., op cit, p1138.
37. Pratt, W.B., op cit, p255.
38. BMA, op cit, p225.
39. Reynolds, J.E.F., op cit, p234.
40. Reynolds, J.E.F., op cit, p 1595.
41. Ibid., p288.
42. Ibid., p968.
43. 43Salam, M.A. and Bennish, M.L., "Antimicrobial therapy for Shigellosis", Reviews of Infectious Diseases, Vol 12, Suppl 4, Mar-Apr 1991, pS336.
44. Pratt, W.B., op cit, p153.
45. Gilman, A.G., op cit, p1006.
46. Ibid.
47. O'Sullivan, J., "Pills for profit or saving lives?", Catholic Herald, 14 Nov 1986.
48. Ibid.
49. Quanico, U.T., "Antidiarrhoeals in the Philippines", The Drug Monitor, Vol 2, No 6, June 1987, p10.
50. Anon., "Parke-Davis/Warner Lambert: Oral streptomycin chloramphenicol combination", MaLAM Newsletter, ]ua 1987.
51. Anon., "Antidiarrheals in the Philippines Ñ How safe, how effective?", The Drug Monitor, Vol VI, No 3, Mar 1991, p35.
52. Letter from MaLAM to Wyeth, July 1991. See: MaLAM Newsletter, Nov 1991.