Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Всемирное изъятие ... с опозданием на 20 лет

Когда девятнадцатилетняя Миеко Хоши (Mieko Hoshi) в июне 1969 г. заболела диареей, и врачи никак не могли улучшить ее состояние, девушке в конце концов дали галогенированный гидроксихинолин под названием йодохлоргидроксихин (известный как 5-хлор-7-йод-8-оксихинолин, фирменные названия Энтерасептол и Клиохинол). Вскоре после этого у нее наступил временный паралич лицевых мышц, из-за чего она на несколько дней потеряла способность говорить. Когда эта проблема исчезла, у нее появилось чувство онемения в ногах, которое все усиливалось и распространялось по всему телу, пока не привело почти к полному параличу. В октябре 1969 г. она также потеряла зрение. К началу 1970 г. стало ясно, что Миеко - одна из 11000 жертв заболевания под названием подострая миело-оптическая невропатия (ПМОН), которая между 1955 и 1970 гг. охватила всю Японию [1].

За эти 15 лет было потрачено много времени, чтобы обнаружить причину этого заболевания. 7 августа 1970 г. японские ученые сообщили, что возможной причиной был клиохинол. Не прошло и месяца, как японское правительство запретило все 186 галогенированных гидроксихинолинов на рынке лекарств [2].

Клиохинол был активным ингредиентом в таких широко применявшихся противодиарейных препаратах, как Энтеро-Виоформ и Мексаформ, предлагаемых швейцарской фирмой Ciba-Geigy. Впервые Ciba вывела на рынок клиохинол (Энтеросептол) в 1900 г. в качестве присыпки для ран под названием Виоформ. В 1934 г. Ciba предложила его для перорального использования под названием Энтеро-Виоформ. Прошел лишь год после появления препарата на рынке лекарств, как Ciba получила сообщение от аргентинских врачей, в котором описывались те же самые побочные эффекты, что наблюдались позднее у японских пациентов. Испытания на животных в конце 1930-х гг. показали, что препарат вызывал конвульсии у кошек. причем некоторые закончились смертью. В начале 1960-х гг. Ciba-Geigy получила материалы исследований, из которых было видно, что собаки с диареей, леченные Энтеро-Виоформом, умирали в конвульсиях. В 1966 г. др. Олле Ханссон [Olle Hansson] из Швеции вместе с одним шведским офтальмологом опубликовал сообщение в The Lancet об атрофии зрительного нерва и слепоте, причиной которых был этот препарат. В 1972 г. жертвы препарата из Японии подали в суд на Ciba-Geigy, но лишь шесть лет спустя фирма принесла им свои извинения и выплатила значительные суммы в возмещение ущерба [3].

Однако Ciba-Geigy отказывалась признать, что лекарство опасно. В пресс-релизе 1980 г. фирма утверждала, что "не имеется неопровержимых научных доказательств того, что клиохинол (Энтеросептол) вызывает ПМОН" [4]. В пресс-релизе говорилось, что согласие возместить ущерб пациентам в Японии "не противоречит решению и в дальнейшем предлагать продукты, содержащие клиохинол. Учитывая чрезвычайную редкость побочных эффектов за пределами Японии, Ciba-Geigy считает, что в японской эпидемии ПМОН 1955-70 гг. свою роль сыграли один или более дополнительных факторов... Такие продукты, как Энтеро-Виоформ и Мексаформ безвредны и надежны, если использовать их согласно указаниям."

Медики высказывали иное мнение, чем Ciba-Geigy [5]. Клиницисты из Англии, Австралии, Швейцарии, Швеции, Дании, Нидерландов и США описывали пациентов, у которых развивались неврологические симптомы при приеме йодохлоргидроксихина, дийодогидроксихина или броксихинолина. У этих больных клинические симптомы, дозировки и продолжительность терапии были схожи с теми, которые отмечались в историях болезни японских пациентов с ПМОН [6]. Наряду с возрастающим количеством доказательств, связывающих гидроксихинолины с ПМОН, возникали сомнения в эффективности этих продуктов для лечения диареи. Один исследователь так говорит об отсутствии экспериментальных данных, свидетельствующих об эффективности использования гидроксихинолинов:

"В действительности, эти средства кажутся бесполезными при любом виде диареи, кроме амебной, и даже тогда они не являются лекарством выбора. Лекарственная токсичность с дегенерацией сетчатки оказалась высоким риском для такого неэффективного средства [7]."

Американская медицинская ассоциация утверждает следующее:

"Клиохинол (йодохлоргидроксилин\Энтеросептол) и иодохинол (дийодогидроксихин) применялись для профилактики "диареи путешественников", но доказательства их эффективности отсутствуют... Неразборчивое использование таких потенциально токсичных препаратов является неоправданным." [8]

Авторитетный фармацевтический справочник Мартиндейл (Martindale) с определенным оптимизмом отмечает, что "большинство пероральных препаратов группы галогенированных гидроксихинолинов были изъяты, после того как была установлена связь между клиохинолом и подострой миело-оптической невропатией (ПМОН)" [9].

Все фирмы непростительно медленно изымали с рынка эти опасные лекарства. Ciba-Geigy, на которую с начала 1970-х гг. оказывалось давление, в ноябре 1982 г. наконец объявила о своем намерении "свернуть" производство и продажу пероральных препаратов клиохинола в течение 3-5 лет. Фирма по-прежнему настаивала, что это решение не было связано с токсичностью лекарства, а скорее отражало новые разработки в лечении диарейных заболеваний. Др. Олле Хансон отметил, что это решение "запоздало на 15 лет" и должно было вступить в силу немедленно после его принятия [10]. В ноябре 1984 г. Ciba-Geigy объявила, что "ускорит" свою первоначальную программу и прекратит поставки этих продуктов "к концу первого квартала 1985 г." [11].

Ведущий клинический фармаколог др. Эндрю Херксхаймер (Andrew Herxheimer) из Великобритании объяснил, что поскольку клиохинол десятилетиями был таким прибыльным лекарством, то когда обнаружилось, что он вызывает катастрофические неврологические последствия, фирма оказалась перед дилеммой. "Изъятие лекарства ослабило бы ее позицию с юридической точки зрения. Вероятно, это было основной причиной проводимой фирмой политики настойчивого отрицания опасностей лекарства и продолжающихся уверений в его пользе," - сказал др. Херксхаймер. Он добавил, что объявление в 1982 г. о поэтапном изъятии "может спасти лицо фирмы, но за это придется платить еще несколькими годами неэффективного и опасного лечения. Задержка запрета клиохинола (Энтеросептола) уже стала скандальной: 12 лет прошло между большой трагедией, вызванной лекарствами, и запретом на применение этого лекарства. Зачем же добавлять еще 3-5 лет? Всем фирмам-изготовителям и распространителям гидроксихинолинов идея уже ясна: прекратить немедленно [12]."

Есть ли вообще польза?

Таблица 7.1 дает некоторое представление о большом количестве продуктов группы гидроксихинолинов, по-прежнему находившихся в 1988-89 гг. на рынке лекарств в качестве противодиарейных препаратов. Более 60 из них обнаружились в руководствах по назначению лекарств в странах Азии, Среднего Востока и Латинской Америки. Исследование, проведенное в 1990 г. в 12 странах Латинской Америки - Аргентине, Боливии, Бразилии, Чили, Колумбии, Коста-Рике, Эквадоре, Гватемале, Мексике, Перу, Уругвае и Венесуэле - выявило, что 12 % из всех 351 противодиарейных продуктов на рынке лекарств содержали клиохинол или иной гидроксихинолин [13]. Большинство продуктов в обоих исследованиях также содержали другие ингредиенты, такие как фталилсульфатиазол (Фталазол), стрептомицин, неомицин и сульфагуанидин (Сульгин), которые следует избегать при желудочно-кишечной инфекции, поскольку они могут продлевать, а не снижать время, необходимое для лечения диареи [14].

Таблица 7.1. Гидроксихинолины, имевшиеся в 1988-89 гг. в отдельных странах. Фирменное наименование (название фирмы) - ингредиенты

ПРОДУКТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЦИЛОХИНОЛ:
ИНДИЯ: Aldiamycin (Alkem) - клиохинол, стрептомицин, фталилсульфатиазол, пектин Dysfur Plus (Biological E) - клиохинол, фуразолидон, атропин
ИНДОНЕЗИЯ:* Bintaform (Bintang T) Diarent (Kenrose) - клиохинол, фталилсульфатиазол, папаверин, витамины В, висмута карбонат Diarent sp. (Kenrose) - клиохинол, фталилсульфатиазол, каолин, витамины В, висмута карбонат, танина альбуминат Diastop (Conmed) - клиохинол, фталилсульфатиазол, каолин, папаверин, витамины В Diastop сироп (Conmed) - клиохинол, фталилсульфатиазол, каолин, пектин, витамины В Enterobiotic (New Interbat) - клиохинол, неомицин, фуразолидин, каолин, пектин, папаверин Enterodiastop (Combiphar) - клиохинол, фталилсульфатиазол, папаверин, витамины В Enterosept (Soho) - клиохинол Enteroviosulfa (Kimia Farma) - клиохинол, сульфагуанидин, папаверин, витамины В Himaform Sulfa (Himajaya) - клиохинол, сульфагуанидин, белладонна, папаверин, витамины В Koniform (Konimex) - клиохинол, фталилсульфатиазол, папаверин, хлорфенирамин Libroform (Bin. Toedjoe) - клиохинол, сульфадимидин, белладонна, хлорохин Nifural (Pharos Chemie) - клиохинол, нифуроксазид Sulfa Plus (Nellco) - клиохинол, сульфагуанидин, папаверин, витамины В Viostreptin (Bernofarm) - клиохинол, стрептомицин, сульфагуанидин, каолин, витамины В Viosulfon (Pharos Indon.) - клиохинол, фталилсульфатиазол, витамин К, папаверин, висмута карбонат
МЕКСИКА (1987): Di-Sulkin (Arlex) - клиохинол, пектин, диметикон Solfurol (Solfran) - клиохинол, фуразолидон, каолин, пектин, гоматропина метилбромид Suyodil (Farmacos Cont) - клиохинол, каолин, пектин Viotalidina (Carnot) - клиохинол, фталилсульфатиазол Yosul (Riger’s) - клиохинол, папаверин, активированный уголь Yosul sp (Riger’s) - клиохинол, каолин, пектин, гоматропина метилбромид
СРЕДНИЙ ВОСТОК: Entox (Wyeth) - клиохинол, дигидрострептомицин, аттапульгит
ТАИЛАНД: Chlorotracin (Chew Bros.) - клиохинол, хлорамфеникол, фталилсульфатиазол Quinoxthaline (T P Drug Lab) - клиохинол, фталилсульфатиазол Vanoform (Vana) - клиохинол, неомицин, фталилсульфатиазол, фуразолидон, каолин, гоматропина метилбромид
ПРОДУКТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ДРУГИЕ ГИДРОКСИХИНОЛИНЫ:
ИНДИЯ: Amicline Plus (Griffon) - дийодогидроксихин, окситетрациклин, хлорохин Chlorambin (AFD) - дийодогидроксихин, неомицин, каолин, пектин, белладонна Chlorambin таблетки (AFD) - дийодогидроксихин, метронидазол Saril (Rallis) - дийодогидроксихин, стрептомицин, фталилсульфатиазол, пектин, танина альбуминат
ИНДОНЕЗИЯ:* Diarex таблетки (Pharmac Apex) - дийодогидроксихин,, стрептомицин, бацитрацин, каолин, пектин, витамин К Diarex суспензия (Pharmac Apex) - дийодогидроксихин, стрептомицин, фталилсульфатиазол, каолин, натрия цитрат, витамины В Quixalin (Squibb) - галхинол
МЕКСИКА (1987): Bontal (Farmacos Cont) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, активированный уголь, гоматропина метилбромид Colfur (Wallace) - дийодогидроксихин, колистин, фуразолидон, дицикломин Diarim (Rimsa) - дийодогидроксихин, фуразолидон, пектин, аттапульгит, гоматропина метилбромид Dipec (Yauquimia) - дийодогидроксихин, фуразолидон, каолин, пектин, гоматропина метилбромид Entero Diyod (Serral) - дийодогидроксихин Entero Diyod Compuesto (Serral) - дийодогидроксихин, сукцинилсульфатиазол, папаверин Enterocarbin (Index) - дийодогидроксихин, сукцинилсульфатиазол, фталилсульфатиазол, активированный уголь, гоматропина метилбромид Oxibeldina таблетки (Lagesa) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, белладонна Oxibeldina суспензия (Lagesa) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, гоматропина метилбромид Prometac (Provit) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, гоматропина метилбромид Stopen (Berman) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, каолин, пектин, гоматропина метилбромид Vioftalyl (Bigaux) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, пектин Vioftalyl суспензия (Bigaux) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, пектин, экстракт скополии Zetaquin (Kener) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиазол, гоматропина метилбромид
ПАКИСТАН: Дийодогидроксихин (Ethical) Дийодогидроксихин (PVP) Дийодогидроксихин (Sibro) Дийодогидроксихин (Unexo) Diodoquin (Searle) - дийодогидроксихин Diodoquin суспензия (Searle) - дийодогидроксихин
ТАИЛАНД: Coccila (Thai Nakorn P.) - дийодогидроксихин, неомицин, фталилсульфатиозол, фуразолидон, каолин Dia-Fucin (Greater Phar.) - дийодогидроксихин, неомицин, фталилсульфатиозол, фуразолидон, каолин Diolin (Chinta) - дийодогидроксихин, фуразолидон, каолин, пектин, атропин Disento (Nakorn Patana) - дийодогидроксихин, неомицин, фталилсульфатиозол, фуразолидон, каолин Mediocin (Medical Sup.) - дийодогидроксихин, фталилсульфатиозол, фуразолидон Neomobin (Osoth) - дийодогидроксихин, неомицин, фталилсульфатиозол

* В октябре 1991 г. правительство Индонезии аннулировало ранее выданные регистрационные сертификаты 94 противодиарейных продуктов, многие из которых содержали противомикробные средства. Дополнительная информация дается в публикации: Без авт., "Daftar 285 Obat Yang Ditarik Dari Peredaran" (Список из 285 лекарств, изъятых из обращения), Suara Pembaruan, 29 окт. 1991.

Источники: Indonesian Index of Medical Specialists (Oct 1988); MIMS India (Feb 1988); MIMS Middle East (Dec 1989); Diccionario de Especialidades Farmaceuticas (Mexico, 1987); Quick Index of Medical Preparations (Pakistan, 1988-9); Thailand Index of Medical Specialities (Nov 1988)

Клиохинол и другие гидроксихинолины иногда также используются в мазях и кремах для кожи для лечения различных видов кожной сыпи. И опять - их использование вызывает сомнения. Клиохинол использовался в лечении редкой детской болезни кожи - acrodermatitis enteropathica. С 1973 г. существуют подтверждения, что эффективнее и безопаснее лечить ее солями цинка [15].

Недавние испытания в США с участием животных и людей показывают, что клиохинол, используемый в кремах для лечения опрелости у младенцев и других кожных состояний, легко всасывается в организме. В испытаниях на животных все леченные клиохинолом собаки теряли вес, становились апатичными и хуже реагировали на раздражители, а у четверых из них при обследовании обнаружилось нарушение функции печени. Одна собака погибла через 15 дней после лечения, а у другой развился паралич задних конечностей. Авторы исследования отметили, что этот паралич был идентичен тому, который описывался в сообщениях о пероральном употреблении клиохинола. Авторы делали вывод, что длительное накожное употребление этих лекарств, особенно при лечении опрелости у младенцев, может нанести вред печени [16].

Время действовать

Япония запретила все гидроксихинолины. Правительства некоторых других стран также предприняли действия в отношении этих лекарств. Клиохинол запрещен в Доминиканской республике, Гондурасе, Непале, США, Малайзии, Пакистане, Испании, Зимбабве; изъят из обращения в Италии, Норвегии, Голландии, Швеции; запрещено импортировать его в Саудовскую Аравию; и его использование ограничено в Австралии, Франции, Великобритании, Швейцарии, Замбии и на Кубе. Все производные гидроксихинолинов запрещены в Бангладеш; изъяты с рынка на Кипре, в Дании, Италии, Турции, на Филиппинах; и ограничены в Венесуэле [17].

На примере случая в Пакистане хорошо видна грозящая опасность, если гидроксихинолины не будут запрещены. После запрета правительством продуктов клиохинола в феврале 1984 г. фирма Wyeth/American Home Products с центром в США была вынуждена изъять с рынка свой продукт Энтокс, но в августе 1984 г. повторно ввела его на рынок в составе "не содержащего клиохинол" препарата. Клиохинол был заменен дийодогидроксихином. В материалах фирмы, изданных в то время, говорилось, что это "удобная, легко проглатывающаяся таблетка для большинства видов диареи" [18]. В последствии Wyeth опять изменила состав продукта, и к 1990 г. он содержал просто неэффективный адсорбент аттапульгин.

Угроза, которую гидроксихинолины по-прежнему представляют для здоровья, требует дальнейших незамедлительных действий. По словам др. Ханссона и др. Херксхаймера, уже в 1984 "всемирное изъятие всех пероральных продуктов, содержащих галогенированные гидроксихинолины, запаздывало на 10 лет [19]."

Недавно Всемирная Организация Здравоохранения высказалась о гидроксихинолинах так же жестко:

"Побочные эффекты, связанные с гидроксихинолинами, хотя и нечасты, но могут быть тяжелыми. Использование этих продуктов в лечении острой диареи и амебиоза не может быть оправдано, и следовательно, нет оснований для их дальнейшего производства и продажи" [20].

Рекомендации к действию

1. Немедленный запрет всех пероральных продуктов, содержащих галогенированные гидроксихинолины.
2. Приостановление сбыта всех кремов для кожи, содержащих галогенированные гидроксихинолины, до тех пор, пока не будет получено новых недежных данных об их нетоксичности.

Дополнительная информация дается в главах:
- Противодиарейные препараты
- Антибиотики
- Дифеноксилат
- Лоперамид

Источники

1. Hansson, О., Inside Ciba-Geigy, Penang, International Organization of Consumers Unions, 1989, pp3-6 & 13.
2. Ibid., pp6-10.
3. Ibid., pp14-40.
4. Anon., "Round the World", Lancet, 14 June 1980, p1293.
5. Claeson, M.E. and Clements, M.L., "Ridding the world of hydroxyquinolines", British Medical Journal, Vol 299,26 Aug 1989, pp527-8.
6. Hansson, O., op cit, p44.
7. Rohde, J. E., "Selective primary health care: strategies for control of disease in the developing world. XV. Acute diarrhoea", Reviews of Infectious Diseases, Vol 6, No 6, Nov-Dec 1984, pp840-54.
8. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th edn) 1986, p964.
9. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p658.
10. Anon., "Ciba-Geigy to Õphase-out' clioquinol", HAI News, No 8, Dec 1982.
11. Hansson, O., op cit, p89.
12. Herxheimer, A., "Clioquinol: A slow withdrawal is not good enough", HAI News, No 9, Feb 1983.
13. Lanza, O. and Kerkvliet, E., Ojo con los antidiarreicos: el abuso de antidiarreicos en América Latina, Montevideo, AIS/IOCU, 1991, pp35-40.
14. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 21, Mar 1991, p36.
15. Anon., Bad Information Means Bad Medicine, London, Social Audit, 1981.
16. Greenberg, A., et al, Citizen's petition, submitted to the US Food and Drug Administration, on behalf of the Public Citizen Health Research Group, 24 July 1985.
17. United Nations, Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments, 2nd issue, Doc No ST/ESA/192, New York, 1987, pp29-30 & 75. Anon., "The name of the game", New Internationalist, Apr 1981, p6. Anon., "Ciba to withdraw clioquinol", Utusan Konsumer, Apr 1983. Anon., "Clioquinol-free reformulated Entox now available", Pharma News (Karachi), 15-31 Aug 1984. Anon., "Spain for rational drug use: 111 drugs banned", HAI News, No 14, Dec 1983. Ahmad, S.R., Bitter Facts About Drugs, Karachi, HAI Pakistan, 1990, ррЗЗ-4.
18. Hansson, O. and Herxheimer, A., "Halogenated hydroxyquinolines: still no end", Lancet, 13 Oct 1984, p864.
19. Ibid.
20. WHO, The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children, Geneva, WHO, 1990, p40.