Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Возмутительная и печальная история

У Салмы возникли подозрения, что она опять беременна. Ее муж предложил ей поехать в ближайшую клинику в Карачи, Пакистане. Врач прописал ей курс эстроген-прогестиновых (ЭП) таблеток в качестве теста на наличие беременности и велел прийти через пять дней. Когда женщина пришла еще раз, врач подтвердил, что она беременна. Спустя несколько месяцев она проснулась среди ночи от боли и была срочно доставлена в родильный дом. У Салмы родился ребёнок - девочка без глаз. [1]

Филиппинка Мерси также подозревала, что забеременела. Она пошла к своему врачу, который сделал ей инъекцию ЭП препарата Гинекозида. Она приходила еще два раза, и каждый раз врач делал ей инъекцию. После третьего визита он подтвердил, что Мерси беременна. Позже она родила мальчика с деформированной стопой. [2]

Использование ЭП препаратов с высокой дозировкой (они содержат около 0,05 миллиграммов эстрогена и 10 или более миллиграммов прогестагена) в качестве пробы на беременность было популярно во многих развивающихся странах. Эта процедура обманчиво проста. ЭП лекарства с высокой дозировкой были впервые введены в практику в 1950-х гг. для упорядочивания менструального цикла, так как считалось, что они вызывают менструацию у женщин, у которых она задерживается и которые не беременны. Таким образом, если у женщины после приема ЭП лекарств не начинались месячные, считалось, что она беременна. Проблема была в том, что ЭП лекарства с высокой дозировкой являются ненадежным и небезопасным тестом на наличие беременности. Исследование, опубликованное в International Journal of Gynaecology and Obstetrics в 1976 г., показало, что результат теста был ложноположительным у примерно одной пятой всех женщин [3].

Вредные воздействия ЭП препаратов на плод были выявлены в 1967 г. в исследовании др. Изабель Гал [Isabel Gal] и ее коллег [4]. В течение следующих 10 лет не прекращался поток сообщений об опасностях использования этих препаратов [5]. Самопроизвольные аборты, рождение мертвых детей, пороки развития у новорожденных и возможные отдаленные последствия (например, риск развития рака у детей) - вот некоторые опасности назначения половых гормонов в больших дозах на ранней стадии развития плода.

Эти данные побудили правительства некоторых стран полностью запретить использование ЭП препаратов с высокой дозировкой или не разрешать их использование в качестве теста на наличие беременности. Они были изъяты в Норвегии и Швеции в 1970 г.; в Финляндии - в 1974 г.; в Дании - в 1974 г.; в США и Австралии - в 1975 г.; в Великобритании - в 1977 г.; в Австрии, Бельгии и Италии - в 1978 г.; в Греции - в 1980 г. Их импорт был запрещен в Сингапуре в 1978 г., они были изъяты в Новой Зеландии, запрещены в Таиланде, не получили одобрения на использование и продажу в Венесуэле, их не разрешили рекламировать для тестирования на наличие беременности в Южной Африке, и они не рекомендованы для использования в Саудовской Аравии. В Германии было отозвано показание ЭП препаратов с высокой дозировкой для использования при лечении вторичной аменореи (отсутствие менструаций) [6].

В США Управление по контролю пищевых и лекарственных продуктов заявило, что эти продукты были изъяты как средства тестирования на беременность, так как "не имелось доказательств безопасности такого использования на фоне их потенциальной опасности при беременности, и с учетом наличия достоверных альтернативных средств" [7]. Управление сформулировало свою позицию в выводе, что "нет оснований для использования прогестагена и эстрогена при угрожающем аборте или в качестве теста на наличие беременности" [8]. Американская Медицинская Ассоциация характеризует гормональные тесты на беременность как "устаревшие" [9].

В 1981 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала положить конец использованию ЭП препаратов с высокой дозировкой во время беременности. ВОЗ заявила, что эти продукты ненадежны в качестве теста на наличие беременности, и невозможно гарантировать, что они не повредят плоду. Кроме того, на рынке имелась более безопасная альтернатива - проба мочи [10].

Легкий аборт?

Другая сторона мифа, сложившегося вокруг ЭП препаратов с высокой дозировкой, это убеждение, что их можно использовать для прерывания беременности, хотя ни одна из фирм не рекламировала эти продукты для этой цели. Признанный побочный эффект ЭП лекарств с высокой дозировкой - самопроизвольный аборт. Обнаружилось, что не менее 10% женщин, применявших ЭП препараты с высокой дозировкой в качестве теста на беременность, перенесли самопроизвольный аборт [11]. К сожалению, многие женщины использовали этот "побочный эффект" не по назначению - для того, чтобы спровоцировать аборт, что в случае неудачи приводит к трагическим результатам, а такие случаи происходят часто. В Мадрасе, Индия, одно исследование 52 матерей, у которых родились дети с врожденными дефектами развития, показало, что 31% из них принимали гормональные препараты в ранние сроки беременности, часто в попытке ее прервать [12].

В начале 1980 гг. исследования в таких странах, как Индия, Перу, Чили и Филиппины показали, что использования ЭП препаратов для прерывания беременности было растущей тенденцией [13]. Как прокомментировал этот факт один исследователь в Перу, «Одним из наиболее тревожных примеров опасного использования лекарств, с которыми я сталкивался, это использование инъекций (главным образом эстроген-прогестиновых комбинированных препаратов), исходя из ошибочного представления, что они прервут нежелательную беременность. Из наблюдений в аптеках, разговоров с работниками здравоохранения и бесед, проведенных в некоторых из беднейших районов перуанского города Чимботе, я вынес мнение, что их использование в Латинской Америке широко распространено среди бедного населения.» [14]

В Индии исследователи утверждали, что в 1980 г. ЭП препараты с высокой дозировкой использовались с "намерением вызвать аборт" - в некоторых случаях успешно. Из их комментариев следовало, что "эти гормоны легко доступны для пациенток, желающих прервать беременность, и не имеют ограничений" [15].

Нарушения менструального цикла

ЭП препараты с высокой дозировкой по-прежнему используются в качестве лечения при нарушениях менструального цикла, но даже это показание весьма сомнительно. В 1981 г. ВОЗ указала, что неразумно использовать эти продукты в качестве лечения при пропущенных менструациях: "У женщин, которые не беременны, использование гормонов только еще дольше задержит менструацию [16]."

По словам др. Стивена Френкса [Stephen Franks], старшего преподавателя репродуктивной эндокринологии в медицинском колледже при больнице Св. Марии в Лондоне, "нет оснований для использования этих лекарств при аменорее, нерегулярных менструальных циклах и других гинекологических нарушениях" [17].

Помимо беременности, среди причин аменореи могут быть менопауза, кормление грудью, недостаточность жировой клетчатки в организме, несбалансированное питание или недоедание, соблюдение диеты для похудения, интенсивные спортивные тренировки, предшествующее использование гормональных контрацептивов, стресс, дисбаланс гормонов, врожденные пороки, опухоль или болезнь [18]. Следует прежде всего выявить эту конкретную причину и попытаться на нее воздействовать. Вряд ли для этого будет нужна гормональная терапия; если же она потребуется, предпочтительнее гормоны с низкой дозировкой [19]. В развивающихся странах одними из самых типичных причин вторичной аменореи являются недостаточное питание или основное заболевание.

Время действовать

Уже свыше 25 лет известно, какие опасности несут в себе ЭП препараты с высокой дозировкой. Тем не менее изъятие этих продуктов было особенно медленным. Практически все ЭП препараты с высокой дозировкой сейчас продаются в развивающихся странах, где эти продукты не запрещены. Одно пакистанское издание назвало эту ситуацию "возмутительной и печальной историей о стремлении к наживе транснациональных фармацевтичеких компаний, невежестве наших врачей и апатии властей" [20]. Шестилетняя борьба в Индии, направленная на то, чтобы были изъяты ЭП препараты с высокой дозировкой, является еще одной иллюстрацией нежелания фирм действовать без промедления (см. вставку).

Изъятие ЭП препаратов с высокой дозировкой в Индии

В июне 1982 г., по совету индийского Совета медицинских исследований, Главный инспектор Индии по медикаментам издал постановление о запрете всех ЭП лекарств с высокой дозировкой, согласно которому их производство должно было прекратиться с конца 1982 г., а продажа - с конца июня 1983 г. Очень скоро три фирмы - Unichem, Nicholas и Organon - обратились с исками в суды Бомбея и Калькутты о приостановлении этого постановления до принятия судебного решения. Федерация ассоциаций акушерок и гинекологов, а также организация фирм-изготовителей фармацевтических продуктов Индии также выступили с протестом против запрета.

В январе 1983 г. был вынесен судебный приказ о приостановлении запрета, и лицензии на продукт были продлены в судебном порядке на два года. Приказ о приостановлении был продлен вторично, пока этот вопрос обсуждался в Верховном Суде. Наконец, в ноябре 1986 г. Суд обязал Главного Инспектора провести открытые слушания для обсуждения вопроса: оставить ли на рынке все эстроген-прогестиновые продукты, включая оральные контрацептивы с низкой дозировкой. Распространение дискуссии на продукты, которые были безусловно полезными, только осложнило все дело.

Состоялось 4 открытых слушания - в Мадрасе, Дели, Калькутте и Бомбее, хотя о них было объявлено с большим опозданием и недостаточно широко. Это затруднило подготовку к слушаниям таких организаций, как индийская добровольная Ассоциация здравоохранения и Всеиндийская сеть действий в области медикаментов (обе они проводили активные кампании за отмену этих препаратов). Тем не менее они смогли представить значительное количество данных со всего мира, свидетельствующих о том, что в этих препаратах нет необходимости. Основным аргументом фармацевтической промышленности на слушаниях было то, что эти продукты безусловно не должны использоваться при беременности, но они являются полезными средствами для лечения гинекологических заболеваний у небеременных женщин. Фирмы убеждали, что если и происходило злоупотребление этими продуктами (т.е. если их принимали беременные женщины), то производителей в этом нельзя было винить, как нельзя было и наказывать, запрещая продавать предположительно полезный продукт. Профессор клинической фармакологии Ньюкаслского университета в Великобритании Майкл Роулинз, выступая с показаниями на слушаниях, прямо сказал, как его "тревожит, что индийская фармацевтическая промышленность упорствует в соем желании сохранить свой рынок эстроген-прогестиновых продуктов с высокой дозировкой".

В конце концов, 15 июня 1988 г., спустя почти год после заключительного открытого слушания, Главный Инспектор объявил о вступлении в силу запрета на ЭП лекарства с высокой дозировкой.

Источник: Silverman, M., Lydecker, M. and Lee, P.R., Bad Medicine: the prescription drug industry in the Third World, Stanford, Stanford University Press, 1992, pp110-24.

Согласно оценкам, в 1980-ые годы в Индии ежегодно 180000 женщин использовали ЭП препараты с высокой дозировкой. В середине 1980-ых гг. одна из 20 индийских женщин старше 15 лет использовала такие препараты не реже одного раза в год. В более чем 75% аптек в Куско, Перу, можно было без рецепта купить ЭП препараты с высокой дозировкой. Другими странами, в которых отмечалось широкомасштабное использование этих лекарств, были Малайзия, Индонезия, Колумбия, Бразилия и Чили [21].

В марте 1987 г. после непрекращающегося давления групп защиты общественных интересов германская фирма Schering, наконец, изъяла с мирового рынка Куморит - лидер среди ЭП препаратов с высокой дозировкой. Голландская фирма Organon в январе 1988 г. изъяла пероральную форму Менстрогена - второго после Куморита продукта, опять же после значительного давления [22]. (На рынке по-прежнему имеется инъекционная форма.)

Полезно взглянуть на эти изъятия с исторической перспективы. Первое недвусмысленное предупреждение о риске этих лекарств для нерожденного ребёнка появилось в 1967 г. Потребовалось более 20 лет, чтобы во всем мире были изъяты два ведущих фирменных продукта. И это несмотря на то, что Менстроген был изъят с рынка Великобритании в марте 1975 г., а аналог Куморита был изъят в Великобритании в 1978 г., а в Германии - в 1980 г. Тем не менее есть данные, что похожие продукты по-прежнему используются во многих странах.

На Среднем Востоке в декабре 1990 г. продукт фирмы Orion Дивина (2 мг эстрадиола и 10 мг медроксипрогестерона) имел в числе показаний "аменорею", препарат фирмы Medimpex Лимованил (2,5 мг эстрадиола и 12,5 мг прогестерона) был показан при "первичной и вторичной аменорее... привычных выкидышах" [23]. Также в 1990 г. в Пакистане Гинекозид фирмы Efroze (5 мг метилэстренолона и 0,3 мг метилэстрадиола) рекомендовался при "вторичной аменорее"; Менстроген фирмы Organon (0,02 мг этинилэстрадиола и 12,5 мг прогестерона) был показан при "отдельных случаях первичной и вторичной аменореи"; Пенорит фирмы Sami (10 мг норэтистерона и 0,02 мг этинилэстрадиола) содержал показание "вторичная кратковременная аменорея" [24].

Проблема частично заключается в нежелании фирм признавать уже подтвержденный риск этих лекарств - риск без какой-либо очевидной пользы. В 1988 г. К. Клийн [K. Klijn], старший управляющий фирмы Organon, заявил, что ЭП препарат с высокой дозировкой его фирмы - инъекционный Менстроген - "не несет риска для матери или плода; активными ингредиентами продукта являются природные гормоны, и нет убедительных доказательств их тератологического или вирилизирующего воздействия" [25].

До тех пор, пока эти лекарства будут находиться на рынке без необходимых предупреждений или мер контроля за их использованием, тысячи женщин и их нерожденных детей подвергаются ненужной опасности. Как утверждает М. Д. Роулинз [M.D.Rawlins], профессор клинической фармакологии Ньюкаслского университета в Великобритании, "научных или клинических обоснований для продолжающегося использования этих продуктов не имеется" [26].

Рекомендации к действию

Правительствам следует:

1. запретить все ЭП препараты с высокой активностью, немедленно;
2. обеспечить наличие альтернативных форм тестирования на беременность и пропагандировать их использование;
3. широко освещать те опасности, которыми грозит использование любых лекарств во время беременности;
4. обеспечить доступ к простым, легальным, недорогим абортам, чтобы ликвидировать спрос на аборты путем самостоятельного применения в этих целях опасных продуктов.

Дополнительная информация дается в главах:
- Контрацептивные средства
- Оральные контрацептивы
- Внутриматочные средства
- Инъекции
- Имплантаты
- Заместительная гормональная терапия

Источники

1. Anon., "The untold story", Herald (Pakistan), Sept 1982.
2. Marcelis, С. and Shiva, M.,"EP drugs: unsafe by any name", in: McDonnell, K. (ed.), Adverse Effects: Women and the Pharmaceutical Industry, Penang, IOCU, 1986, pp11-26.
3. Salam, D.V., et al, "Estrogen-progesterone withdrawal bleeding in diagnosis of early pregnancy", International Journal of Gynaecology and Obstetrics, Vol 14, 1976, pp348-53.
4. Gal, I., et al, "Hormonal pregnancy tests and congenital malformations", Nature, Vol 216, 1967, p83.
5. See, for example: Levy, E.P., Cohen, A. and Eraser, F.C., "Hormone treatment during pregnancy and congenital heart defects", Lancet, 1973 (I), p611; Janench, D.T.,Piper,J.M. and Glebatis, D.M., "Oral contraceptives and congenital limb-reduction defects", New England Journal of Medicine, Vol 291, 1974, pp697-700; Nora, A.H. and Nora, J.J., "A syndrome of multiple congenital anomalies associated with teratogenic exposure", Archives of Environmental Health, Vol 30, 1975, pp17-21; Hellstrom, В., Lindsten, J. and Nilsson, K., "Prenatal sex hormone exposure and congenital limb-reduction defects", Lancet, 1976 (II), p373; Heinonen, O.P., Slone, D., et al, "Cardiovascular birth defects and antenatal exposure to female sex hormones", New England Journal of Medicine, Vol 296, 1977, pp67-70; Janerich, J.T., Dugan, J.M., et al, "Congenital heart disease and prenatal exposure to exogenous sex hormones", British Medical Journal, 1977, pp1058-60; Nora, J.J., Nora, A.H., et al, "Exogenous progestogen and estrogen implicated in birth defects", Journal of the American Medical Association, Vol 240, 1978, pp837-43.
6. United Nations, Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments, 2nd issue, Doc No ST/ESA/192, New York,1987,pp111-12; Marcelis and Shiva, op cit, pp11-26; Gal, I., Teratological Adverse Drug Effects: Review of Evidence Implicating Hormonal Pregnancy Tests,(mimeo) submitted to UK Department of Health and Social Services, 1978/9, p3.
7. United Nations, op cit, pp112.
8. Silverman, M., Lydecker, M. and Lee, P.R., Bad Medicine: the prescription drug industry in the Third World, Stanford, Stanford University Press, 1992, p112.
9. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B., Saunders Co.,(6th edn) 1986, p700.
10. WHO, The Effect of Female Sex Hormones on fetal Development and Infant Health, Technical Report Series, No 657, Geneva, 1981.
11. Marcelis and Shiva, op cit, pp11-26.
12. Voluntary Health Association of India (VHAI), The Case Against EP Forte, New Delhi, 1983, p1.
13. Wolffers, I., Hardon, A. and Janssen, J., Marketing Fertility: Women, Menstruation and the Pharmaceutical Industry, Amsterdam, WEMOS International Group on Women and Pharmaceuticals, 1989, p28.
14. Melrose, D., Report on Research and Networking Visit to Latin America, The Hague, HAI, 1983, pp9-10.
15. Palaniappan, B. and Poorva Devi, V., "Hormones for withdrawal bleeding", Journal of the Indian Medical Association, Vol 74, No 4, 18 Feb 1980, p69.
16. WHO, op cit.
17. Silverman, et al, op cit, p117.
18. Phillips, A., Rakusen, J. (eds) and the Boston Women's Health Collective, The Neva Our Bodies, Ourselves (2nd UK edition), London, Penguin Books, 1989, p510.
19. Wolffers, et al, op cit, p25.
20. Anon., Herald, op cit.
21. Wolffers, et al, op cit, pp45-50.
22. Ibid, pp32 and 44.
23. MIMS Middle East, Vol 21, No 6, Dec 1990, pp81-2.
24. Qureshi,A.H. (ed.), Quick Index of Medical Preparations, Vol 22,No 1 and 2, Mar-Aug 1990, pp71-2.
25. MaLAM, Newsletter, Sep 1988, p1.
26. Silverman, et al, op cit, p118.