Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Взрыв бомбы с часовым механизмом

«Возьмите совершенно новое лекарство. Затем, руководствуясь главным образом теорией, производите и назначайте его миллионам пациентов в течение более 30 лет. Прекратите только тогда, когда будет безусловно доказано, что оно вызывает рак» [1]

Этими тремя предложениями Синтия Лейтман (Cynthia Laitman) [2], мать, принимавшая это самое лекарство - ДЭС (диэтилстильбэстрол), описывает продукт, который получил множество названий: от "медицинского кошмара" [3] до "токсической бомбы с часовым механизмом" [4]. "Кошмаром" был целый ряд побочных эффектов, обнаруженных у дочерей, сыновей и их матерей, подвергавшихся действию ДЭС во время беременности. Выражение "бомба с часовым механизмом" отражает длительный период развития, предшествующий появлению этих эффектов, и признаки того, что они могут передаваться даже в третье поколение.

ДЭС - это синтетический эстроген, который впервые получил сэр Эдуард Чарльз Доддс (Edward Charles Dodds) в 1938 г. Будучи в три раза активнее, чем природный эстроген эстрадиол, ДЭС растворялся в воде и оказывал действие при пероральном использовании, тогда как природный гормон надо было вводить внутримышечно. Так как ДЭС не был запатентован, его без промедления стали выпускать несколько фирм. Только в США 267 фармацевтических фирм в разное время получили лицензии на производство и продажу ДЭС [5]. В таблице 19.1 перечислены некоторые фирменные названия, под которыми ДЭС и близкие ему эстрогены продавались во всем мире.

Таблица 19.1. Названия, под которыми продавались ДЭС и близкие ему эстрогены

Acestrol Acro-Estrol Agostilben Agostilgen Albestrol Amperone Antigestil Benzestrol Bio-des Bufon Calmovarin Carnostrol Chembestrol Chlorotrianisene Cicloestrina Climazin Climoterine Clinestrol Clinoestrol Comestrol Cyren Cyren A Cyren B DAES Dawe's Destrol Deb Delvinal DES Desma DesPlex Destrol Diastyl Diathylstilbostrol Dibestil Dibestrol 2 Premix Dicorvin Dienestrol Dienoestrol Di-erone Diestryl Diethylex Diethylstilbenediol Diethylstilbestrol Dietilstilbestrol Digestil Discorvin Distilbene Domestrol Dyestrol Enboestrol Estilbestrol Estilben Estilbin Estilbin MCO Estimon Estril Estrobene Estrofix Estromenin Estromon Estrosyn Estrovena Follidien Fonatol Ginoxol Grafestrol Gynben Gyneben Gynestogene Gynopharm H-Bestrol Hexestrol Hexoestrol Hi-Bestrol Holzinger Honvol Hormostilboral Idroestril Implanetten Implantin Iscovesco Laboestrin Linguets Makarol Manostilbeen Menocrin Menosteroid Menostilbeen Meprane Mestilbol Mestralon Methallenestrol Metrokin Metysil Micrest Microest Microsest Mikarol Milestrol Monomestrol Neo-Foliculanpomada Neo-Oestranol New-Estanol Nomestrol Normavagin Normestrol Novostilbestrol Novostilboestrol   NSC-3070 Nulabort Oekolp Oestrodienolum Oestrogen-Holzinger Oestrogenin Oestrogenine Oestrol Vetag Oestromenin Oestromensyl Oestromon Opoginol Orestol Ostromenin Ovendosyn Ovextrol Pabalate Pabestrol Palestrol Palmestil Percutacrine   Oestrogenique   Isocovesco Phenestrol Preostrin(a) Protectona Ragestrol Remrumestrol 2 Restrol Rumestrol 1 Rumestrol 2 Rymestrol Sedestran Serral Sexestrol Sexocretin Sexogen Sibol Sintestrol Stibilium Stibrol Stil Stilbal Stilbarol Stilbenol Stilbest-Oral Stilbestrina Stilbestrol Stilbestronate Stilbestrone Stilbestrosan Stilbetan C Stilbetin Stilbilium Stilbindon Stilbinol Stilboefral Stilboestroform Stilboestrol Stilbofollin Stilbol(um) Stilboral Stilbostrol Stilcap Stilestrate Stilkap Stilnestrin Stilpalmitate Stilphostrol Stilrol Stilronate Stilrone Stils Synestrin Synestrol Synoestrin Synthoerin Synthoestrin Synthofollin Syntofollin Tace Tampovagan Tylandril Tylosterone Vagestrol Vallestril Willestrol

Источники: United Nations, Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Safe Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments, 2nd issue, Doc No ST/ESA/192, New York, 1987, pp312-3; Wemos/HAI International Group on Women and Pharmaceuticals, 'D.E.S.', Women and Pharmaceuticals (pack), Amsterdam, 1987, p4; Harden, A. (ed.), Women and Pharmaceuticals Bulletin, Amsterdam, Wemos/HAi Internationai Group on Women and Pharmaceuticals, Nov 1990, p6; DES Action Canada, DES: The Wonder Drug You Should Wonder About, Montreal, no date; Somers, D.C, Diethylstilboestrol au Brésil, unpub. thesis, Université Pierre et Marie Curie, Paris, 1993, p58.

Никто точно не знал, с какой целью можно использовать ДЭС. Его пробовали применять при многих клинических состояниях, включая аменорею (отсутствие менструального кровотечения), дисменорею (болезненные менструации), старческий вагинит и подавление нежелательной лактации. Однако вскоре основной причиной для использования ДЭС стала профилактика выкидышей. Такое применение было повсеместно одобрено, но не на основе терапевтической оценки, а руководствуясь тем, что Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) называет "утвердительным умозаключением" [6]. Основным стимулом к этому послужило исследование, проведенное др. Джорджем и Олив Смит (George and Olive Smith) между 1938 и 1948 гг. Они исследовали теорию, что привычный аборт вызывается отсутствием прогестерона, и что введение эстрогена будет стимулировать вырабатывание прогестерона. На основании результатов некорректно поставленного испытания с участием 632 беременных женщин, Смиты утверждали в статье на страницах American Jornalof Obstetrics and Gynecology в 1948 г., что использование ДЭС может повысить шансы на благополучную беременность для женщин, у которых ранее были выкидыши или которые страдали высоким кровяным давлением; а также что снизит риск преждевременных родов [7].

За период между 1948 и 1971 гг. только в США ДЭС получили примерно 2-3 миллиона беременных женщин, таким образом подвергая опасному воздействию лекарства 2-3 миллиона своих детей [8]. По оценкам канадского органа здравоохранения, действие этого лекарства могли испытать около 400000 детей [9]. В Европе, согласно оценкам, 4 миллиона женщин во время беременности могли использовать ДЭС [10]. В Нидерландах от 180000 до 380000 женщин получали лечение ДЭС, будучи беременными. Во Франции примерно 200000 беременных женщин и их детей подвергались действию ДЭС [11].

Агрессивная реклама этого лекарства способствовала его широкому использованию по всей Северной Америке, Европе, Латинской Америке, Африке, Среднему Востоку и Азии. Например, в 1957 г. реклама фирмы Grant Chemical Company в American Journal of Obstetrics and Gynecology утверждала, что ее фирменный препарат ДесПлекс способен "предупреждать аборт, выкидыш и преждевременные роды" и рекомендовала его "в качестве стандартной профилактики при ВСЕХ беременностях" без "желудочных или других побочных эффектов".

Неэффективый и небезопасный

Однако ДЭС оказался неэффективным. Проведенное в 1953 г. двойное слепое контролируемое исследование 1600 женщин с использованием плацебо ясно показало, что ДЭС не снижал количество самопроизвольных абортов, недоношенных или переношенных детей [12]. К сожалению, в исследовании не сообщалась важная информация о том, что ДЭС "значительно увеличивал количество абортов, случаев смерти новорожденных и преждевременных родов" [13] - заключение, которое можно было (и следовало) вывести из данных исследования.

ДЭС был не только неэффективен, но и небезопасен. В конце 1930-ых и начале 1940-ых гг. исследования на животных показали, что ДЭС и другие эстрогены могут вызывать рак [14]. Связь между использованием ДЭС и развитием рака у людей была проведена в 1971 г. Ученые обнаружили редкий вид рака вагины и шейки матки (светлоклеточная аденокарцинома) у дочерей женщин, принимавших ДЭС в ранние сроки беременности. Управление США по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами (FDA) незамедлительно отозвало свое разрешение на использование лекарства при беременности [15].

Реакция других стран была более медленной. Австрия изъяла все продукты, содержащие диэтилстильбэстрол, диэнэстрол, гексэстрол и их производные в 1977 г.; Италия изъяла диэтилстильбэстрол; и в 1980 г. Кувейт запретил импорт продуктов, содержащих ДЭС или дифосфат диэтилстильбэстрола. Германия и Греция ограничили показания для использования ДЭС лечением рака простаты; Саудовская Аравия и Тунис запретили использование ДЭС при беременности [16]. Франция запретила использование ДЭС при беременности в 1972 г., хотя потребовалось еще три года, прежде чем запрет вступил в силу, и показание "для использования при опасности выкидыша" исчезло с этикетки [17].

К счастью, светлоклеточная аденокарцинома встречается редко - всего у 1/1000-1/10000 дочерей, матери которых принимали ДЭС [18]. Но она поражает главным образом женщин в возрасте двадцати с небольшим лет, хотя раньше эта форма рака не встречалась у женщин в таком возрасте. В результате эту форму назвали "фундаментально новым ятрогенным (вызванным медицинским вмешательством) заболеванием" [19]. Лечение заключается в обширном и калечащем хирургическом вмешательстве или лучевой терапии.

«Большинство из нас, принимавших ДЭС, может точно вспомнить, когда мы впервые узнали о ДЭС. В один апрельский день 1971 г. я читала утреннюю газету и увидела заголовок «Лекарство передает редкий рак дочерям». После чтения статьи меня охватил страх. Сомнений не было: это было обо мне; я хорошо помнила, как принимала эти маленькие таблетки три раза в день в течение семи месяцев беременности» - Пэт Коди [Pat Cody], одна из основательниц движения «ДЭС-действия» [DES Action] в Америке.

Кроме того, так называемые "ДЭС-дочери" по сравнению с другими подвергаются в два раза большему риску развития предраковых аномалий шейки матки и влагалища, а также преинвазивного рака [20].

По крайней мере две трети "ДЭС-дочерей" страдают аденозом (состоянием, при котором клетки, вырабатывающие шеечную слизь и обычно находящиеся внутри канала шейки матки, находятся также и на поверхности шейки матки и влагалища). Аденоз может вызывать более обильные вагинальные выделения. Это состояние безвредно, с течением времени проходит естественным путем и не требует никакого медицинского лечения. У более 49% "ДЭС-дочерей" были обнаружены структурные изменения шейки матки, влагалища, матки и маточных труб [21], причем в одном исследовании эта цифра достигала 2/3 всех пострадавших дочерей [22]. У "ДЭС-дочерей" вероятность бесплодия выше, чем у прочих женщин. Более того, они подвергаются гораздо большему риску разнообразных неблагоприятных исходов беременнности. По сравнению с женщинами, не подвергавшимися воздействию ДЭС, "ДЭС-дочерям" угрожает в четыре раза больший риск выкидыша и преждевременных родов [23]. Внематочная беременность - потенциально жизнеугрожающее состояние - встречается в 4-8% случаев беременности у "ДЭС-дочерей" [24].

Все "ДЭС-дочери" должны ежегодно проходить специальные гинекологические обследования. Эти обследования должен проводить гинеколог, знакомый с проблемами, связанными с ДЭС. Внутриутробное воздействие ДЭС может впоследствии влиять на выбор контрацептивных средств, лечение препаратами от бесплодия и на беременность. Некоторые врачи советуют быть очень осторожными с использованием лекарств, связанных с лечением бесплодия, и гормональных контрацептивов [25].

Не только дочери испытывают последствия использования ДЭС. Неясен эффект ДЭС на сыновей, чьи матери его принимали. Это объясняется главным образом недостаточным количеством исследований. В одном относительно крупном исследовании не обнаружилось чрезмерных аномалий мочеполовой системы у сыновей женщин, получавших ДЭС [26]; однако, в других исследованиях было найдено увеличение аномалий яичек и их придатков, например, неопущение яичек, неполное или нарушенное развитие яичек и пониженное количество сперматозоидов [27].

Матери, принимавшие ДЭС, подвержены в 1,5 раза большему риску рака молочной железы; и есть опасение, что повышенный риск рака молочной железы может также наблюдаться у их дочерей [28].

По словам одного профессора акушерства и гинекологии, «Все это похоже на бомбу с часовым механизмом. Я не хотел бы использовать это сравнение, но все время появляются новые последствия. Вначале они были в шейке матки женщины, затем в матке женщины и в первичных мочеточниках мужчины, и кто знает, что нас ожидает в будущем.» [29]

Другие применения?

Учебник фармакологии Гудмана и Гилмана не оставляет сомнений: "использование эстрогенов при беременности не показано." Авторы подчеркивают, что "не следует давать эстрогены беременным пациенткам, особенно во время первого триместра - когда репродуктивные пути плода развиваются и могут подвергаться воздействию экзогенных эстрогенов [30]." Аналогичным образом, Американская Медицинская Ассоциация (АМА) высказывает на этот счет совершенно ясное мнение: «Введение любого эстрогена противопоказано во время беременности. Использование синтетических гормонов для лечения угрожающих абортов неэффективно и несет риск тератогенных последствий.» [31]

Тем не менее эстрогены, включая ДЭС, по-прежнему используются для других показаний, таких как подавление лактации, проблемах при менопаузе, как посткоитальное контрацептивное средство (таблетка "на следующее утро") и в качестве терапии при некоторых формах рака молочной железы и простаты. Такая практика заведомо опасна. ДЭС, как известный канцероген, не должен использоваться как посткоитальное контрацептивное средство, для подавления лактации или при менопаузе. Для лечения рака молочной железы и простаты также есть лучшие альтернативы.

Группы ДЭС-действия

В 1974 г. американка Пэт Коди, которая принимала ДЭС во время беременности, письменно обратилась в национальный Департамент здравоохранения с запросом: что предпринимается для уведомления миллионов женщин, которые принимали ДЭС. "Мы проводим исследование", - ответил Департамент здравоохранения. "Мы не хотим встревожить женщин." Канадке Харриет Симанд [Harriet Simand], которая узнала о воздействии на нее ДЭС, когда заболела раком, было сказано, что "ДЭС фактически не является проблемой в Канаде, только в США", когда она попыталась узнать, что предпринимается в Канаде для уведомления людей, подвергшихся воздействию ДЭС.

Анита Дирекс (Anita Direcks) из Нидерландов в 1990 г. говорила о продолжавшейся нехватке информации и ресурсов для людей в Европе, подвергшихся воздействию ДЭС. "Кажется, что в большинстве европейских стран национальные правительства, представители медицинской профессии и широкие слои населения почти не знают о проблеме ДЭС в своих странах. Национальные органы запретили использование ДЭС во время беременности, но не проинформировали ни медиков, ни население о последствиях воздействия ДЭС."

В противовес мнению, что ДЭС - это ошибка прошлого, о которой лучше забыть, женщины, подвергшиеся его воздействию, образовали группы ДЭС-действий в Америке - в 1975 г., Австралии - в 1980 г., Нидерландах - в 1981 г., Канаде - в 1982 г., Франции - в 1982 г., Великобритании - в 1989 г., Ирландии - в 1990 г., и создали европейскую сеть в 1988 г. В Италии и Германии организации охраны здоровья женщин стали инициаторами национальных кампаний по ДЭС в 1988 г. Сетевые структуры, состоящие из женщин, заболевших раком в результате воздействия ДЭС, были образованы также в США, Нидерландах и в Европе.

Группы ДЭС-действий повышают уровень осознания населением проблемы ДЭС, чтобы найти и проинформировать тех, кто еще не знает, что подвергся его воздействию. Они обеспечивают информацию и консультации для подвергшихся воздействию ДЭС, а также информацию для медиков о необходимой медицинской помощи. Они также оказывают поддержку в подготовке судебных исков и действуют как группы политического давления, добивающиеся, чтобы проблема воздействия ДЭС воспринималась национальными органами и представителями медицинской профессии со всей серьезностью.

Источник: Mintez, B. (ed.), DES: A Drug with Consequences for Current Health Policy, Utrecht, DES Action The Netherlands, 1990, pp8, 10 and 31.

Гудман и Гилман отмечают, что использование эстрогенов для уменьшения нагрубания молочных желез или послеродового подавления лактации "за последние годы снизилось, поскольку случаев болезненного нагрубания немного, и это состояние легко контролируется анальгетиками [32]." По мнению АМА, эстрогены "использовались для предупреждения послеродовой лактации.... Однако имеется повышенный риск тромбоэмболических явлений (сгустков крови), а после прекращения лечения часто наступает рефлекторная лактация." Как следствие, сейчас рекомендуются другие лекарства в тех редких случаях, когда может возникнуть потребность подавить лактацию лекарственной терапией [33]. "Физические методы подавления лактации, например, бинтование грудей, ассоциируются с более сильной болью в течение первой недели после родов, чем фармакологические методы, но в конечном итоге они представляются более эфффективными [34]." FDA США в 1978 г. изъяла "подавление лактации" из показаний для эстрогенов [35].

В списке лекарственных средств, включенном в Указатель медицинских специальностей Индонезии, стильбэстрол фирмы Ethica содержит в числе других показаний "подавление лактации." Еще одним показанием является "аменорея." Самой распространенной причиной аменореи является беременность.

В декабре 1990 г. в MIMS Middle East и в июле 1991 г. в MIMS Africa данные по препарату фирмы Norgine Тамповагану (стильбэстролу) указывают, что это продукт предназначен для лечения вагинального раздражения (в том числе и менопаузной этиологии) - распространенного и легкого состояния, при котором не следует использовать ДЭС. Британский национальный фармакологический справочник характеризует Тамповаган как "менее подходящий для назначения [36]."

Использование ДЭС или других эстрогенов как посткоитальное контрацептивное средство несет риск для плода, если женщина беременна, и таблетка не окажет действия. Американский настольный справочник врача четко указывает, с одобрения FDA США, что ДЭС "не должен использоваться в качестве посткоитального контрацептива" [37].

Подвергается сомнению использование эстрогенов, таких как ДЭС, даже в паллиативном лечении рака молочной железы и простаты (единственное показание для ДЭС в Великобритании и США). Британская Медицинская Ассоциация отмечает, что "побочные эффекты типичны для этого лекарства, и по причине этого потенциального риска оно сейчас используется менее широко [38]."

Независимо от того, какие показания имеет этот продукт, во многих развивающихся странах лекарства, содержащие ДЭС, отпускаются без рецепта, и не только в аптеках, но и на уличных рынках. Само наличие этого продукта продлевает ненужный риск для женщин и их детей.

Судебные иски о взыскании компенсации

Более 1000 судебных исков были возбуждены в США в попытке получить компенсацию для жертв ДЭС. Из-за большого числа его изготовителей и разрыва во времени между приемом лекарства и проявлениями его воздействия женщинам часто было трудно определить, какой именно фирменный продукт ДЭС принимали они или их матери. Это означало, что во многих первых судебных процессах женщины не могли указать конкретного производителя и потому проигрывали дело. Однако в 1980 г. Верховный Суд Калифорнии постановил, что женщины могут предъявлять иск фирмам как к единой группе, и если решение суда будет положительным, то фирмы обязаны выплатить компенсацию в пропорции, аналогичной их доле рынка в то время, когда использовался этот препарат. Другие суды в США приняли на вооружение иные правовые аргументы, включая альтернативную ответственность, согласование действий, ответственность предприятия и возмещение доли ответственности.

Голландский Верховный суд по-другому подошел к иску, который предъявили шесть дочерей женщин, подвергшихся воздействию ДЭС, десяти фирмам, производившим ДЭС в Голландии. Судебное дело началось в 1986 г., и как районный суд, так и апелляционный суд вынесли решение не в пользу дочерей на основании того факта, что те не могли назвать фирму, производившую таблетки ДЭС, которые принимали их матери. В октябре 1986 г. Верховный Суд решил, что такое бремя доказывания неприемлемо и постановил, что каждая фирма-производитель должна нести равную и полную ответственность за нанесенный ущерб, независимо от их доли рынка в то время. Это решение позволило повторно направить дело в апелляционный суд для рассмотрения его по фактам преступной небрежности, предвидимости и причинной обусловленности.

Источники: Sources: Anon., "Diethylatilboestrol - effcts of exposure in utero", Drug and Therapeutics Bulletin, Vol 29, No 13, 24 Jun 1991, pp49-50; Cody, P., "A history of the DES action movement", in: Mintze;, B. (ed.), DES: A Drug with Consequences for Current Health Policy, Utrecht, DES Action The Netherlands, 1990, pp1O-12; Dutton, D.B., Worse than the disease: pifalls of medical progress, New York, Cambridge University Press, 1988, p262-5; Spanjer, M., "Netherlands: liabilily for diethylstilboetrol damage", Lancet, 21 Nov 1992, p1280

ДЭС для животных

ДЭС и близкие ему эстрогены также используются для животных как стимуляторы роста. В отличие от природных стероидов, они не сразу разрушаются в печени, и их остатки сохраняются в мясных продуктах. Согласно ВОЗ, «Продолжающееся накопление доказательств того, что диэтилстильбэстрол является потенциальным канцерогеном для организма людей, и факт обнаружения за последние годы нежелательно высоких уровней диэтилстильбэстрола в некоторых продуктах питания для маленьких детей являются сильными аргументами в пользу решения, уже принятого во многих странах, - запретить использование всех стильбенов в качестве веществ, стимулирующих рост.» [39]

На Филиппинах ДЭС был запрещен как для использования у людей, так и для ветеринарного применения [40]. Европейское Сообщество в 1981 г. приняло директиву, которая запрещает использование ДЭС и других стильбенов у животных [41]. В США запрет на использование ДЭС для животных, принятый в 1972 г., был отменен апелляционным судом в 1974 г.; и только в 1979 г. FDA США опять запретило использование этого лекарства как стимулятора роста для крупного рогатого скота и овец [42]. Однако в феврале 1983 г. на нескольких фермах было обнаружено 1500 голов скота со свежими метаболитами ДЭС в организме, что объяснялось его нелегальным использованием [43].

«Риск без пользы»

Хотя первоначально ДЭС назначали в надежде помочь женщинам, у которых могла быть трудная беременность, один акушер-гинеколог высказывается так: "ДЭС несет в себе риск без пользы" [44]." Не может быть оправданий дальнейшему продолжению такого риска.

Рекомендации к действию

1. ДЭС следует запретить и как лекарственный продукт для людей, и для использования в качестве стимуляторов роста у животных, выращиваемых для употребления людьми.
2. Правительствам следует изучить масштаб этой проблемы и по возможности выявить всех людей, подвергавшихся воздействию ДЭС, и предоставить им полную, точную информацию о проблемах, с которыми они могут столкнуться, а также обеспечить им необходимую медицинскую помощь.
3. Работники здравоохранения должны быть информированы о том, как распознавать признаки воздействия ДЭС, и осуществлять мониторинг и лечение связанных с ним проблем здоровья.
4. Университетам и работникам здравоохранения следует предпринять дальнейшие исследования последствий, которые воздействие ДЭС могло иметь на матерей, их детей и детей их детей (так называемое третье поколение).

Источники

1. Laitman, C., "DES on preScription: it's time for Europe to act", Scientific European, Oct 1990, pp27-9.
2. Cynthia Laitman is a biologist and writer and is the author of one of the first books on DES - DES: the complete story, New York, St Martin's Press, 1981.
3. Brackbill, Y. and Berendes, H.W., "Dangers of diethylstilboestrol: Review of a 1953 paper", Lancet, 2 Sept 1978.
4. Anon., "Diethylstilboestrol - effects of exposure in utero", Drug and Therapeutics Bulletin, Vol 29, No 13, 24 Jun 1991, pp49-50.
5. Laitman, op cit.
6. WHO, Drug Information, Doc No PDT/ DI/S4.4, Geneva, Oct-Dec 1984, pp8-10.
7. Smith, O.W., "Diethylstilbestrol in the prevention and treatment of complications of pregnancy", American Journal of Obstetrics and Gynecology, Vol 56, 1948, pp821-34.
8. Stillman, R.J., "In utero exposure to diethylstilbestrol: adverse effects on the reproductive tract and reproductive performance in male and female offspring", American Journal of Obstetrics and Gynecology, Vol 142, No 7, 1 Apr 1982, pp905-21.
9. Martin, L., "The DES issue", Protect Yourself, Sep 1983, pp42-4.
10. Cody, P., "A history of the DES action movement", in: Mintzes, B. (ed.), DES: A Drug with Consequences for Current Health Policy, Utrecht, DES Action The Netherlands, 1990, pp10-12.
11. von Eickstedt, K.-W., "Sex hormones and related compounds including hormonal contraceptives", in: Dukes, M.N.G. and Beeley, L., (eds), Side Effects of Drugs Annual 14, Amsterdam, Elsevier, 1990, pp343-64.
12. Dickmann, WJ., Davis, M.E., et al, "Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value?", American Journal of Obstetrics and Gynecology, Vol 66, 1953, pp1062-81.
13. Brackbill and Berendes, op cit.
14. Geschickter, C.T., "Mammary carcinoma in rat with metastasis induced by estrogen", Science, Vol 89, 1939, p35; Shimkin, M.B., Grady, H.G., "Carcinogenic potency of stilbestrol and estrone in strain C3H mice", Journal of the National Cancer Institutes, Vol 1, 1940, p19.
15. 't Hoen, E., "Diethylstilbestrol, the effects on the health of users and their children", in: Harden, A. (ed.), Women and Pharmaceuticals Bulletin, Amsterdam, Wemos/HAI International Group on Women and Pharmaceuticals, Nov 1990, pp5-7.
16. United Nations, Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments, 2nd issue, Doc No ST/ESA/192, New York, 1987, p38.
17. Direcks, A. and 't Hoen, E., "DES: the crime continues" in McDonnell, K. (ed.), Adverse Effects: Women and the Pharmaceutical Industry, Penang, IOCU, 1986, pp41-9.
18. Anon., "Diethylstilboestrol - effects of exposure in utero", Drug and Therapeutics Bulletin, Vol 29, No 13, 24 Jun 1991, pp49-50.
19. Rakusen J., "DES", in: Phillips, A., Rakusen, J. (eds) and the Boston Women’s Health Collective, The New Our Bodies, Ourselves (2nd UK edition), London, Penguin Books, 1989, p520.
20. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th edn) 1986, p701.
21. Anon., Drug and Therapeutics Bulletin, op cit, pp49-50.
22. AMA, op cit, p701.
23. Senekjian, E.K., Potkul, R.K., et al, "Infertility among daughters either exposed or not-exposed to diethylbesterol", American Journal of Obstetrics and Gynecology, Vol 158, 1988, pp493-8; Barnes, A.B., Colton, Т., et al, "Fertility and outcome of pregnancy in women exposed in utero to diethylstilbestrol", New England Jornal of Medicine, Vol 302, 1980, pp609-13; Stillman, op cit.
24. Kleiverda, G., "How can we provide appropriate care for DES-exposed women?", in: Mintzes, op cit, pp14-18.
25. Ibid.
26. Leary, F.J., Resseguie, L.J., et al, "Males exposed in utero to diethylstilbestrol", Journal of the American Medical Association, Vol 252, 1984, pp2984-9.
27. Gill, W.B., Schumacher, G.F.B., et al, "Assocation with diethylstilbestrol exposure in utero with cryptorchidism, testicul arhypoplasma and semen abnormalities", Journal of Urology, Vol 122, 1979, ррЗ6-9; Gill, W.B., Schumacher, G.F.B., et al, "Male genital tract changes in humans following intrauterine exposure to diethylstilbestrol", in; Herbst, A.L. and Bern, H.A. (eds), Developmental Effects of Diethylstilbestrol (DES) in Pregnancy, New York, Thieme Stratton, 1981, pp103-19.
28. Anon., Drug and Therapeutics Bulletin, op cit.
29. Anon., "Odd-shaped uteri mark daughters of DES women", Medical Tribune, 19 July 1977.
30. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, pp1390 and 1393.
31. AMA, op cit, p701.
32. Gilman, et al, op cit, p1395.
33. AMA, op cit, p699.
34. Enkin, M., Keirse, M. and Chalmers, I., A Guide to Effective Care in Pregnancy and Childbirth, Oxford, Oxford University Press, 1989, p336.
35. DES Task Force, Summary Report, DHEW Pub No (NIH) 79-1688, Washington, Dept of Health, Education and Welfare, 21 Sep 1978, p14.
36. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 23, Mar 1992, p280.
37. Physicians' Desk Reference, Oradell, NJ, Medical Economics Company, 44th edn, 1990, p1211.
38. Henry, J., (ed.), The British Medical Association Guide to Medicines & Drugs, London, Dorling Kindersley, (2nd edn) 1991, p373.
39. WHO, op cit.
40. Tan, M.L., Dying for Drugs: Pill power and politics in the Philippines, Manila, Health Action Information Network, 1988, p106.
41. Jopling, M., "The growth factor", The Guardian, 29 July 1986.
42. Anon., "FDA bans DES in animals", The Nation's Health, Aug 1979.
43. Schell, O., Modern Meat, New York, Random House, 1984, pp253-4.
44. Stillman, op cit.