Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Средство не первого выбора

«Гормональные контрацептивы длительного действия почти всегда вызывают нарушение менструального цикла, и это может быть причиной большого беспокойства для женщины» [1]

Контрацептивные методы, такие как внутримышечные инъекции, вызывающие менструальные нарушения, являются проблематичными во многих странах, поскольку кровотечение отрицательно влияет на молитвы, посты, половую жизнь и общее здоровье и хорошее самочувствие женщины [2]. Также нет уверенности в отношении долгосрочной безопасности инъекционных контрацептивов. Несмотря на эти сложности, инъекции играют большую роль в программах семейного планирования в развивающихся странах.

Два основных продукта для инъекций - прогестагены - синтетические гормоны, созданные по образцу природного женского гормона прогестерона. Ведущий продукт - медроксипрогестерона ацетат депо (Depo-Provera или DMPA) - производится американской компанией Upjohn, а германская компания Sobering производит норэтистерона энантат (Norigest, Noristerat или NET-OEN).

В промышленно развитых странах ни один, ни другой продукт в качестве контрацептивного средства широко не используется [3]. Например, исходя из соображений безопасности, Управление США по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами (FDA) выдало разрешение на контрацептивное использование DMPA только в октябре 1992 г., почти через 20 лет с момента подачи первой заявки компанией Upjohn [4]. DMPA предлагается в качестве контрацептива в более чем 90 странах мира, а NET-OEN имеет сбыт в качестве контрацептива в более 40 странах [5]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), свыше 30 миллионов женщин во всем мире когда-либо применяли инъекционные контрацептивы, а около 6 миллионов используют их в настоящее время [6]. Согласно подсчетам, 4 миллиона женщин используют DMPA [7], и около 1 миллиона - NET-OEN [8]. Остаток покрывают продукты, производимые на местном рынке в Китае и Латинской Америке. Кроме этого, сейчас в нескольких развивающихся странах проводятся клинические испытания различных вариантов продукта для ежемесячных инъекций, содержащего комбинацию прогестагена и эстрогена [9].

Первые инъекционные прогестагены были разработаны Карлом Юнкманном [Karl Junkmann] в 1953 г. В 1957 г. Юнкманн и его коллеги в Sobering создали NET-OEN, и компания приступила к клиническим испытаниям. Примерно в то же время Upjohn разработал DMPA и начал клинические испытания в 1963 г. Первые крупные испытания NET-OEN в практических условиях проводились в Перу, и в 1967 г. на рынке Перу появился Norigest. Его изъяли в 1971 г., и практические испытания были приостановлены после того, как у крыс, получавших Norigest, обнаружили фиброзные узелковые образования в гипофизе и молочных железах. Однако ученые, занимающиеся вопросами планирования семьи, сочли, что результаты исследований на крысах не распространялись на людей [10], и NET-OEN опять появился на рынке. В 1981 г. Совет ВОЗ по вопросам токсикологии дал заключение, что уровень безопасности NET-OEN позволял вводить его в программы планирования семьи [11].

Похожая история случилась и с DMPA. Ранние исследования на животных обнаружили случаи рака молочной железы у собак породы коротконогая гончая и рак эндометрия у макак резус. Однако, и в этот раз исследователи пришли к выводу, что результаты тестов на животных не могли переноситься на людей, и в 1978 г. ВОЗ отмечала, что "имеющиеся данные не свидетельствуют о риске отрицательных эффектов, ассоциирующихся с Depo-Provera, которые препятствовали бы использованию этого лекарства в качестве контарцептива" [12].

Тем не менее опасения не исчезли. В большинстве случаев, если у какого-нибудь вида отмечается канцерогенный эффект, особенно в органе, на который скорее всего это лекарство должно воздействовать, "это считается доказательством отсутствия безопасности. Если обнаруживается, что лекарство вызывает рак у более, чем одного вида, убедительность доказательства возрастает" [13].

Как действуют инъекционные контрацептивы

Оба инъекционных препарата подавляют производство гормонов гипофизом, что в свою очередь препятствует овуляции. Исследования также позволяют предположить, что оба лекарства воздействуют на производство шеечной слизи, на маточные трубы и на слизистую оболочку, выстилающую полость матки; все эти действия предположительно играют роль в снижении фертильности [14].

Основным различием между этими двумя препаратами является продолжительность контрацептивного действия. DMPA выделяется в кровяное русло медленнее, чем NET-OEN; и обычно дольше остается в организме. NET-OEN обычно не обнаруживается в крови примерно через 70 дней после инъекции, а его контрацептивное действие, как считают, исчезает через 2-3 месяца; в то время как следы DMPA зачастую все еще обнаруживаются в организме спустя даже 9 месяцев после инъекции, хотя считается, что его контрацептивный эффект исчезает через 3-4 месяца [15].

Эффективность обоих препаратов в предотвращении беременности примерно одинакова. У DMPA индекс беременности колеблется от 0 до 1 на 100 женщин/лет, а у NET-OEN - от 0,01 до 1,3 на 100 женщин/лет. В целом это означает, что инъекционные препараты более эффективны, чем оральные контрацептивы [17].

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами и основной причиной для прекращения использования инъекций являются нарушения менструального цикла. По словам одного ведущего гинеколога, «нарушения менструаций настолько выраженны и непостоянны - как у разных пациентов, так и у одной и той же женщины в разное время - что такую ситуацию назвали «менструальным хаосом» [18].

Менструальный хаос может выражаться в двух формах: либо отсутствие месячных (аменорея), или частые кровотечения и т.н. "кровемазания". DMPA в течение первого года использования вызывает аменорею продолжительностью более 90 дней у вплоть до 40% женщин. NET-OEN вызывает аменорею в меньшей степени, но по частоте других видов менструальных нарушений он похож на DMPA [19].

В целом, 30-50% женщин прекращают использовать инъецируемые препараты в течение первого года [20]. По данным ВОЗ, причиной этого в 25-50% случаев являются нарушения менструального цикла [21].

ВОЗ придерживается мнения, что ни аменорея, ни частое кровотечение (если оно несильное) вряд ли могут представлять какие-либо проблемы для здоровья женщин. Тем не менее, ВОЗ указывает, что "нерегулярные месячные мешают заведенному порядку жизни и в определенных местах совершенно неприемлемы по социокультурным причинам" [22].

Это важный момент. Даже если прямые последствия для здоровья не считаются тяжелыми, у женщины, для которой нарушение менструального цикла невыносимо, не остается ничего другого, как только смириться с этим, поскольку после инъекции ей придется ждать, пока действие препарата не прекратится. По крайней мере в случае с DMPA есть доказательство того, что хотя контрацептивный эффект может прекратиться через примерно 4 месяца после инъекции, побочные эффекты могут быть более продолжительными. В распоряжении британской Координационной группы по Depo-Provera имеется много подтвержденных документами фактов, что у женщин после единственной инъекции в течение несколько месяцев продолжались нерегулярные месячные [23].

Среди других побочных эффектов называются головные боли, прибавление массы тела, ощущение дискомфорта в животе, беспричинная смена настроения и утрата полового влечения. Также имеются некоторые доказательства того, что использование DMPA способствует потере плотности костной ткани и поэтому должно считаться потенциальным фактором риска остеопороза [24]. Это особенно следует учитывать в отношении женщин, использующих препарат длительное время, а также тех, кто входит в группу риска в силу иных причин.

Преимущества и недостатки

Преимущества инъецируемых контрацептивов можно разделить на две категории: преимущества для тех, кто вводит инъекции, и для тех, кто их использует. В первом случае инъекции считаются эффективными, удобными, легко вводимыми и имеющими обратимый эффект. Ранняя история использования контрацептивных инъекций полна случаев, когда женщин просто "обрабатывали" в течение чуть больше одной минуты [25], или не информировали их о характере инъекции [26]. Такие вопиющие случаи, видимо, происходят и в настоящее время. Были сообщения, что в 1989 г. в Восточном Тиморе для регулирования роста местного населения подросткам внутримышечно вводили контрацептивы, не информируя их и не получая на это согласия [27].

С позиции женщины, желающей прибегнуть к контрацепции, основными преимуществами такого метода, согласно данным, являются эффективность, удобство, отсутствие страха, ненужность предосторожностей, легкость введения и факт, что "это остается секретом женщины" [28], и ее партнеры не могут помешать ей использовать этот метод. Последний фактор может быть очень важным для женщин в условиях культурных или семейных репрессий.

Важным фактором принятия инъекционных контрацептивов, безусловно, является распространенное (но ложное) убеждение, что лекарства, вводимые в виде инъекции, являются более сильными и эффективными, чем те, которые принимаются перорально [29].

Возможный риск рака?

Самым важным недостатком этих препаратов является нарушение менструального цикла. Беспокойство также вызывает то, что "нет достаточных доказательств для обеспечения четкой уверенности в отношении долгосрочного риска инъекций" [30]. Наиболее серьезным из этих сомнений является возможный риск раковых заболеваний, связанный с использованием инъекционных лекарств.

ВОЗ предприняла широкий исследовательский проект в 11 странах для того, чтобы рассмотреть связь между использованием стероидных контрацептивов, включая DMPA и NET-OEN, и развитием раковых заболеваний. В результате, ВОЗ сделала вывод, что у женщин, использующих DMPA, не имеется признаков увеличения риска развития рака молочной железы, матки, яичника или печени [31]. Воз также добавила, что нет доказательств какого-либо увеличения риска рака шейки матки, хотя во многострановом исследовании 1984 года было отмечено удваивание риска рака шейки матки у женщин, использовавших DMPA на протяжении 5 или более лет [32]. Здесь могли иметься и другие причинные факторы, например, сексуальная активность партнеров этих женщин или их собственная практика курения. Другое исследование ВОЗ с целью оценить риск рака молочной железы, проведенное в пяти центрах, показало, что риск действительно увеличивался в течение первых четырех лет после начала использования, особенно у женщин моложе 35 лет. Несмотря на этот факт, в исследовании делался вывод, что "женщины, использовавшие DMPA в течение длительного времени и которые начали это делать за много лет до времени проведения исследования, не подвергаются повышенному риску рака молочной железы" [33]. Согласно выводу одного гинеколога, "нет доказательств" того, что инъекции вызывают рак, "как нет доказательств и обратного" [34].

Причиной для беспокойства в отношении всех системных контрацептивов является возможные последствия на развитие младенцев, которые внутриутробно подвергались их воздействию в результате неудачной контрацепции или инициации контрацепции у женщины с невыявленной беременностью. Трудно оценить имеющиеся данные о воздействии инъецируемых препаратов на плод человека, главным образом по причине отсутствия крупномасштабных исследований. Однако прогестагены ассоциировались с врожденными дефектами как у людей, так и у животных. В двух недавних когортных исследованиях в Таиланде было найдено, что раннее воздействие in utero DMPA с высокой дозой стероида может привести к снижению веса новорожденного и увеличению младенческой смертности [35].

Недостаток, который стал более важным в последние годы, - возможный риск СПИДа в результате передачи вируса иммунодефицита человека при введении инъекций нестерильным шприцем. Как указывает ВОЗ, "во многих странах медицинские работники не всегда удовлетворительно стерилизуют иглы и шприцы" [36].

Противопоказания и осторожность

При использовании инъекционныех препаратов следует проявлять особую осторожность. Они не являются контрацептивными средствами первого выбора. Согласно ВОЗ, противопоказания к использованию инъекционных контрацептивов включают:

- рак молочной железы или нераспознанное уплотнение в молочной железе;
- вирусный гепатит А в активной стадии;
- сердечно-сосудистые расстройства;
- нарушения коагуляции или липидного обмена;
- нераспознанное аномальное маточное кровотечение или другие симптомы возможного рака половых органов;
- наличие беременности или подозрение на беременность; и не раньше, чем шесть недель после родов [37].

Если инъекциями пользуются женщины, кормящие грудью, их дети получают в молоке небольшие количества прогестагенов. Этот факт вызвал беспокойство, что прогестагены могут неблагоприятно влиять на неонатальный рост и последующее развитие [38].

ВОЗ также отмечает, что следует по возможности избегать использование контрацептивов в виде инъекций в младшем подростковом возрасте и женщинам старше 40. Эта рекомендация появилась из-за отсутствия убедительной научной информации, подтверждающей безопасность. Юным подросткам "обычно рекомендуется осторожность, если какой-либо гормональный метод назначается в течение первых 2 лет после менархе" (первой менструации), поскольку "нет полного понимания" того, какой эффект имеют гормональные контрацептивы на последующее половое развитие и репродуктивную функцию.

Для женщин старше 40 лет использование любого гормонального контрацептива может замаскировать начало менопаузы. При использовании инъекций нарушения менструального цикла могут быть ошибочно приняты за признаки менопаузы, и контрацепция будет отменена слишком рано. Наряду с этим, нерегулярное кровотечение у женщины этого возраста может быть симптомом гинекологического заболевания, подлежащим исследованию.

Кроме этого, ВОЗ перечисляет некоторые "особые проблемы", при которых использование инъекционных контрацептивов должно сопровождаться большой осторожностью. В их числе: нарушения функции печени или недавнее заболевание печени в анамнезе, а также сахарный диабет или гестационный диабет (в анамнезе) [39].

Меры контроля для надлежащего использования

Основной вывод об использовании любого инъекционного контрацептива заключается в том, что поскольку еще не получены ответы на многие вопросы, следует быть осторожными при их введении и очень тщательно готовить женщин к их использованию и последующему наблюдению за их действием.

Следует проинформировать женщину (лучше вместе с ее партнером) о различных имеющихся методах контрацепции; и разъяснить, каков риск и польза каждого метода. Когда женщина сделает выбор, консультант должен предоставить ей точную информацию о механизме действия этого метода, его известных противопоказаниях, возможных побочных эффектах; а также напомнить, что она в любое время может вернуться в клинику и обсудить проблемы и любые сомнения, которые у нее могут возникнуть. В случае с инъекциями, следует предупредить женщину, что со времени последней инъекции может пройти шесть месяцев или более, прежде чем восстановится ее фертильность.

Требуется подробная медицинская карта пациента и физический осмотр, чтобы получить информацию о возрасте, менструальный и акушерский анамнез, а также о случаях желтухи или другой болезни печени, сердечно-сосудистого заболевания или диабета в анамнезе. Также рекомендуются регулярные обследования, включая ежегодный осмотр тазовых органов и шеечный мазок [40].

Разумеется, возникнут проблемы, если предлагать использовать инъецируемые контрацептивы только в контролируемых ситуациях с адекватным последующим наблюдением. Для этого требуются тщательно разработанные программы планирования семьи с хорошо обученным персоналом, которых не оценивают по их продуктивности, т.е. по количеству "обрабатываемых по плану" женщин в день, месяц или год, а оценивают по их способности предоставить достаточные, объективные консультации и поддержку тем женщинам, которые приходят к ним за советом. Необходим также строгий контроль за распространением инъекционных препаратов, препятствующий их покупке без рецепта или осмотра.

В развивающихся странах такие меры контроля маловероятны. В сочетании с недостатками в базовой инфраструктуре здравоохранения во многих странах, это бросает серьезную тень сомнения на уместность использования в них контрацептивных инъекций. В 1982 г. Шведское агентство по международному развитию [Swedish International Development Authority - SIDA] заняла официальную позицию против поставок DMPA. Представитель SIDA сказал, что такое решение было вызвано "не медицинской причиной, а тем фактом, что будет трудно и дорого контролировать надлежащее использование препарата в сельских областях развивающихся стран" [41].

Многие вопросы о безопасности и предоставлении обоснованного согласия остаются без ответа. В то время, как некоторые работники здравоохранения и определенные фармацевтические компании убеждают, что нет причин беспокоиться по поводу широкого введения инъекций на рынок, другие работники здравоохранения, организации женщин, группы защиты интересов потребителей и некоторые правительства находят в этой ситуации достаточный повод для беспокойства.

Рекомендации к действию

1. Если нельзя предоставить инъецируемые лекарства безопасно, с уважением и при полностью обоснованном выборе женщины, то их не следует предоставлять.
2. Это означает признать, что инъецируемые препараты не являются контрацептивами первого выбора, и следует изъять их из обычного рынка фармацевтических средств, ограничивая их наличие и использование только такими местами, где могут выполняться условия их безопасного использования.
3. Любой женщине, рассматривающей возможность использования контрацептивных инъекций, должна быть предоставлена полная информация об альтернативных методах, о пользе и побочных эффектах инъекций, а также дано время для обдумывания решения.
4. Если выбираются инъекции, женщина должна быть тщательно обследована для выявления любых возможных противопоказаний, и после инъекции должна наблюдаться, чтобы отслеживать любые неблагоприятные эффекты и принимать меры по уменьшению этих эффектов.
5. Необходимы дальнейшие исследования по инъекционным препаратам, чтобы лучше оценить их долгосрочную безопасность.
6. Исследовательские проекты должны быть расширены с целью улучшить доступность и удобство тех имеющихся методов контрацепции, которые контролируются пользователем, включая механические методы.

Дополнительная информация дается в главах:
- Эстроген-прогестиновые лекарства
- Контрацептивные средства
- Оральные контрацептивы
- Внутриматочные средства
- Имплантаты
- Заместительная гормональная терапия

Источники

1. Fraser, I.S., "Systemic hormonal contraception by non-oral routes", chapter 7 in: Filshie, M. and Guillebaud, J. (eds), Contraception: Science and Practice, London, Butterworth-Heinemann, 1989, p117.
2. WHO, Creating Common Ground: Women's Perspectives on the Selection and Introduction of Fertility Regulation Technologies, WHO/HRP/ITT/91, Geneva, WHO, 1991, p25.
3. Berer, M., "Contraception", chapter 15 in: Phillips, A., Rakusen, J. (eds) and the Boston Women's Health Collective, The New Our Bodies, Ourselves (2nd UK edition), London, Penguin Books, 1989, p296.
4. Anon., "Depo-Provera approved in the US", Scrip, No 1768, 6 Nov 1992, p19.
5. Fraser, op cit, p113.
6. WHO, Injectable Contraceptives, Geneva, WHO, 1990, p2.
7. Harden, A., "Contraceptive research: women's perspectives", chapter 2 in: Mintzes, B. (ed.), A Question of Control: Women's Perspectives on the Development and Use of Contraceptive Technologies, Amsterdam, WEMOS Women and Pharmaceuticals Project/HAI, 1992, p12.
8. Anon., "Long-acting steroids provide new options", Network, Vol 9, No 3, Spring 1988, p2.
9. Khanna, J., van Look, P.F.A., and Griffin, P.D. (eds), Reproductive Health: a Key to a Brighter Future, Geneva, WHO, 1992, p89.
10. Rinehart, W. and Winter, J., "Injectable progestogens - officials debate but use increases", Population Reports, Series K, No 1, March 1975, ppK1-K16.
11. WHO, 1990, op cit, pp5-6.
12. Ibid, p5.
13. Coney, S., "A living laboratory: The New Zealand connection in the marketing of Depo-Provera", in: Davis, P. (ed.), For Health or Profit? Medicine, the Pharmaceutical Industry and the State in New Zealand, Auckland, Oxford University Press, 1992, p119-43.
14. WHO, 1990, op cit, pp4-5; Guillebaud, J., Contraception: your questions answered, London, Churchill Livingstone, (revised edn)1991, p185.
15. WHO, Facts about injectable contraceptives, Geneva, Special Programme of Research Development and Research Training in Human Reproduction, 1982. (Reprinted from: Bulletin of the World Health Organisation, 60(2): 1982, pp199-210).
16. Guillebaud, op cit, p186.
17. WHO, 1990, op cit, p20.
18. Guillebaud, op cit, p189.
19. Fraser, op cit, p117.
20. Hardon, op cit, p12.
21. WHO, 1990, op cit, p12.
22. Khanna, et al, op cit, p89.
23. Berer, op cit, p298.
24. Cundy, Т., Evans, M., et al, "Bone density in women receiving depot medroxypro-gesterone acetate for contraception", British Medical Journal, Vol 303, 6 Jul 1991, pp13-16.
25. Rinehart and Winter, op cit, ppK1-K16.
26. LaCheen, C., "Population control and the pharmaceutical industry", in: McDonnell, K. (ed.), Adverse Effects: Women and the Pharmaceutical Industry, Penang, IOCU, 1986, p120.
27. Vittachi, A., "The healer myth", New Internationalist, Sep 1992, p21.
28. Mintzes, op cit, p48.
29. WHO, 1990, op cit, p14.
30. Berer, op cit, p299.
31. WHO, 1990, op cit, pp78-9.
32. WHO, Special Programme of Research Development and Research Training in Human Reproduction, "Breast cancer, cervical cancer, and depot medroxypro-gesterone acetate", Lancet, 24 Nov 1984, pp 1207-8.
33. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives, "Breast cancer and depot-medroxyprogesterone acetate; a multinational study", Lancet, Vol 338, 5 Oct 1991, pp833-8.
34. Guillebaud, op cit, p198.
35. Pardthaisong, T. and Gray, R.H., "In utero exposure to steroid contraceptives and outcome of pregnancy" and Gray, R.H. and Pardthaisong, Т., "In utero exposure to steroid contraceptives and survival during infancy", American Journal of Epidemiology, Vol 134, No 8, 15 Oct 1991, pp795-803 and 804-11.
36. WHO, 1990, op cit, p36.
37. WHO, 1990, op cit, p17.
38. Fraser, op cit, p119.
39. Ibid, pp 17, 66-7.
40. WHO, 1990, op cit, pp55-7, 66-68 and 80-1.
41. Population Information Program, "Long-Acting Progestins - Promise and Prospects", Population Reports, Series K, No 2, May 1983, pK-24.