Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Новые замаскированные виды аспирина

«Ценность НСПВП для симптоматического лечения преувеличена, тем не менее их продолжают назначать в больших количествах.... Эмпирические данные позволяют предположить, что большую группу пациентов, длительное время принимающих НСПВП, можно безопасно перевести на простые анальгетики, не ставя под угрозу их лечение... Тем самым будет не только обеспечена реальная экономия для бюджета здравоохранения вследствие использования более дешевых лекарств, но и значительное снижение смертности и заболеваемости в результате побочных эффектов НСПВП» [2].

Виды НСПВП Салицилаты - аспирин - дифлунизал Производные пропионовой кислоты - беноксапрофен* - фенбуфен - фенопрофен - флурбипрофен - ибупрофен - кетопрофен - набуметон - напроксен - пирпрофен - тиапрофеновая кислота Оксикамы - пироксикам - теноксикам Производные уксусной кислоты - диклофенак - этодолак - индометацин - сулиндак - толметин Бутазоны - азапропазон - оксифенбутазон - фенилбутазон Сульфонанилиды - нимесулид Другие - мефенамовая кислота * изъят фирмой-изготовителем по соображениям безопасности

Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) являются обезболивающими, или анальгетиками. Их действие основано на блокировании производства химических веществ под названием простагландины, которые выделяются в месте любого повреждения ткани. Простагландины стимулируют нервные окончания для передачи в мозг сигнала, который воспринимается как боль. Считается, что они также играют важную роль в развитии воспаления в месте поражения ткани. Таким образом НСПВП могут и блокировать чувство боли, и уменьшить воспаление. Их стандартно назначают при боли в спине, менструальной боли, головной боли, слабой послеоперационной боли, при подагре и при болях, вызванных растяжениями. Но чаще всего их применяют в лечении ревматоидного артрита, остеоартрита и других ревматических состояний [3].

Артрит может вызывать боль и калечить. Хотя есть много разновидностей артрита, двумя основными категориями являются ревматоидный артрит и остеоартрит (заболевание, которое в СССР классифицировалось как остеохондроз). Ревматоидный артрит поражает 1% взрослого населения во всем мире [4]. Остеоартрит встречается чаще - им страдает около 15% населения [5]. В США у 80% населения к 65 годам наблюдаются некоторые признаки остеоартрита [6]. В Великобритании не менее 45% людей старше 65 лет имеют симптомы артрита. Он становится причиной примерно каждой третьей консультации с врачом [7].

Симптомы ревматоидного артрита почти всегда включают воспаление. При остеоартрите воспаление иногда может не присутствовать или быть очень слабым. По этой причине остеоартрит иногда называют остеоартрозом, чтобы подчеркнуть, что это болезнь суставов, а не воспаление. Ни для одного, ни для другого состояния НСПВП не приносят исцеления [8].

Не существует хорошо поставленных контролируемых исследований, которые продемонстрировали бы, что в лечении симптомов остеоартрита НСПВП лучше, чем простые анальгетики, такие как парацетамол [9]. Хотя эффективность НСПВП не ставится под сомнение, их превосходство над "чистыми" анальгетиками - просто "вопрос медицинских взглядов", а не научно доказанный факт. В большинстве исследований НСПВП они сравниваются друг с другом или с плацебо. Несколько качественных исследований, в которых сравнивались НСПВП и анальгетики, смогли показать, что лечение НСПВП для купирования боли в суставах вследствие остеоартрита лишь ненамного лучше или эквивалентно лечению "чистыми" анальгетиками [10].

Большую часть этого столетия аспирин считался лекарством выбора в лечении симптомов ревматоидного артрита и похожих состояний. Основной недостаток аспирина состоит в том, что для достижения достаточного противовоспалительного действия его необходимо давать регулярно в довольно высоких дозах. При такой дозировке аспирин вызывает различные неблагоприятные эффекты, например, расстройство желудка, желудочное кровотечение и шум в ушах. Эти эффекты можно уменьшить, принимая аспирин после еды и/или принимая буферный аспирин [11].

Какое лекарство выбрать?

Неблагоприятные эффекты аспирина представляют особую проблему для пожилых людей, которые с большей вероятностью могут заболеть артритом [12]. В стремлении обеспечить альтернативное лечение с меньшими побочными эффектами, в 1970-х гг. стали появляться лекарства новой волны. Вскоре на рынке уже имелась ослепляющая и смущающая своим разнообразием масса ПСПВП.

Таблица 13.1. Цены НСПВП в Великобритании в 1992 г.

Воспроизведенное наименование	Фирменное название	Максимальная суточная доза	Цена/28 дней (в фунтах стерл.)
Анальгетики
парацетамол	воспроизв.	4 г	0.90
аспирин	воспроизв.	4 г	1,64
ибупрофен	воспроизв.	2,4 г	4,37
буферный аспирин	Палаприн	4 г	5,60
НСПВП
фенилбутазон	Бутакот	300 мг	1,68
индометацин	воспроизв.	200 мг	3,08
аспирин	воспроизв.	8 г	3,28
ибупрофен	воспроизв.	2,4 г	7,62
кетопрофен	воспроизв.	200 мг	8,09
кетопрофен	Орудис	200 мг	8,09
пироксикам	воспроизв.	20 мг	8,12
пироксикам	Фелден	20 мг	8,87
индометацин	Иноцид	200 мг	9,97
буферный аспирин	Палаприн	8 г	11,20
сулиндак	Клинорил	400 мг	11,51
напроксен	воспроизв.	1,25 г	11,55
мефенамовая к-та	воспроизв.	1,5 г	11,59
мефенамовая к-та	Понстан	1,5 г	11,59
азапропазон	Ревмокс	900 мг	14,15
тиапрофеновая к-та	воспроизв.	600 мг	15,13
дифлунисал	воспроизв.	1,5 г	15,16
диклофенак	Вольтарол	150 мг	15,32
диклофенак	воспроизв.	150 мг	15,33
флурибпрофен	Фробен	300 мг	15,46
набуметон	Релифлекс	1 г	15,68
тиапрофеновая к-та	Сургам	600 мг	15,89
теноксикам	Мобифлекс	20 мг	16,52
этодолак	Лодин	600 мг	17,14
напроксен	Напросин	1,25 г	17,50
фенбуфен	Ледерфен	900 мг	19,61
фенопрофен	Фенопрон	3 г	21,98
толметин	Толектин	1,8 г	44,72

Примечание: аспирин и ибупрофен входят как в группу анальгетиков, так и в группу НСПВП, поскольку они широко используются в качестве простых болеутоляющих (в низких дозах) и в качестве противовоспалительных препаратов (в более высоких дозах).

Источник: British National Formulary, No 23, Mar 1992.

При таком количестве лекарств врачам трудно разобраться, какое из них самое лучшее. Составленный Всемирной Огранизацией Здравоохранения Перечень основных лекарственных средств для использования в качестве противовоспилительных лекарств рекомендует ацетилсалициловую кислоту (аспирин), ибупрофен и индометацин. Ибупрофен и индометацин включены как примеры терапевтической группы, и могут замещаться другими лекарствами из той же группы, в зависимости от стоимости и наличия [13]. Это означает, что всего можно рассматривать около 15 НСПВП.

В решении, какое лекарство использовать, могут помочь пять факторов: эффективность, безопасность, индивидуальная реакция на лекарство, удобство и стоимость.

Стоимость

Большинство более новых лекарств на рынке стоят значительно дороже, чем более ранние, лучше известные лекарства. Выяснилось, что использование одного НСПВП в США обходилось в месяц от 2 до 8 раз дороже, чем использование простого воспроизведенного анальгетика, как парацетамол, или ибупрофена в анальгезической дозе. Если НСПВП давался вместе с мизопростолом для снижения риска язвы желудка, вызванной НСПВП, то стоимость была по крайней мере в 9 раз выше, чем стоимость курса лечения простым анальгетиком [14]. Таблица 13.1 показывает аналогичное сравнение продуктов в Великобритании. Использовать простой анальгетик гораздо более экономически выгодно; с другой стороны, аспирин или ибупрофен в дозе НСПВП или недорогой НСПВП индометацин стоят в 6-14 раз меньше, чем самые дорогие НСПВП.

Эффективность

Эксперты в разных странах едины во мнении, что "различия в эффективности оказались относительно небольшими" [15]. Обзоры 179 клинических испытаний различных НСПВП при остеоартрите и более 400 испытаний при ревматоидном артрите не продемонстрировали значительных различий в эффективности, как и не дали оснований ранжировать эти лекарства по степени их эффективноти [16]. В другом обзоре 196 клинических испытаний, в которых исследовалось действие НСПВП при ревматоидном артрите, были выявлены более 70 различных переменных эффективности, что практически не позволяет делать сравнения [17]. Хотя количество НСПВП увеличилось, ни один из новых НСПВП не был доказательно признан более эффективным, чем аспирин [18].

Безопасность

Если лекарства имеют примерно эквивалентную эффективность, то фактором для правильного выбора могла бы стать их относительная безопасность. Но опять-таки, за несколькими исключениями, выбора практически нет. "Представляется, что нет значительных различий между этими лекарствами в том, что касается частоты серьезных побочных эффектов; возможно, исключением является ибупрофен в низких дозах" [19].

Таблицы 13.2 и 13.3 показывают два способа рассмотрения относительной безопасности НСПВП. Аналогичные результаты были получены после исследования в течение свыше 15 лет неблагоприятных реакций на НСПВП у пациентов в Дании [20]. В результате недавней попытки ученых США создать "указатель токсичности" НСПВП, аспирин и ибупрофен были признаны представителями наименее токсичных, а индометацин, толметин, меклофенамат и кетопрофен - наиболее токсичных препаратов. Однако, значимые различия отмечаются только между первыми тремя и последними тремя лекарствами [21].

Таблица 13.2. Неблагоприятные реакции лекарств в течение первых пяти лет сбыта в Великобритании

Лекарство	Серьезные неблагоприятные реакции (на миллион назначений)		Смерть
	Всего	Ж/К
Индометацин	н/д	н/д	3,3
Ибупрофен	13,2	6,6	0,7
Флурбипрофен	35,8	27,4	3,3
Кетопрофен	38,6	33,2	1,6
Диклофенак	39,4	20,9	3,1
Напроксен	41,1	32,8	5,6
Фенопрофен	43,7	32,3	6,6
Дифлунисал	47,2	33,5	3,5
Сулиндак	54,3	23,9	5,1
Фенбуфен	55,3	28,4	3,6
Толметин	66,7	41,7	0,0
Пироксикам	68,1	58,7	6,2
Тиапрофеновая к-та*	80,0	75,0	10,0
Азапропазон	87,9	67,0	9,9

* данные основаны на периоде сбыта меньше 5 лет

Источники: Scrip, Nos 1102 and 1252, 14 May 1986 and 28 Oct 1987, p25 and 26; Cohen, P., "Non-steroidal Anti-inflammatory drugs and serious gastrintestinal adverse reactions", British Medical Jornal, Vol 293, 5 Jul 1986, p51.

Таблица 13.3. Сравнение смертельных случаев, связанных с НСПВП, в Великобритании и США

Лекарство	Накопленные рецепты* (x 1 миллион)		Смертельные случаи (предположительно) на миллион рецептов
	UK	USA	UK	USA
Фенилбутазон	58,2	60,0	7,6	3,8
Индометацин	57,8	51,3	4,9	2,2
Пироксикам	5,6	6,1	4,3	5,1
Сулиндак	2,0	20,6	4,0	3,8
Напроксен	12,0	23,6	3,9	2,4
Диклофенак	3,2	-	1,9	-
Ибупрофен	33,0	52,3	1,8	1,3

* Накопленные рецепты с 1964 г. (Великобритания), 1969 г. (США) или с даты введения на рынок.

Источник: Dukes, M.N.G. (ed.), Side Effects of Drugs Annual 9, Amsterdam, Elsevier, 1985, p87.

Что касается всей группы лекарств, то "НСПВП являются одной из самых типичных причин неблагоприятных реакций, о который сообщается органам регламентации лекарств" [22]. В Великобритании НСПВП составляют 5% от всех назначаемых лекарств, однако они являются причиной 25% всех неблагоприятных эффектов лекарств, о которых сообщается в Комитет по безопасности медикаментов [23]. По оценкам, в Великобритании 3000-4000 смертельных случаев ежегодно обусловлены неблагоприятными эффектами НСПВП [24]. В США использование НСПВП ежегодно приводит к более 70000 госпитализаций и 7000 смертельных случаев [25]. Токсические эффекты НСПВП часто ограничивают их пользу для пожилых людей [26].

Для НСПВП типичны три основных типа побочных эффектов: желудочно-кишечные проблемы, включая язву желудка (смотри вставку на следующей странице); почечная недостаточность после длительного применения; и нарушение познавательной функции, включая забывчивость, неспособность сосредоточиться, бессонницу, паранойю и депрессию [27]. Более редким побочным эффектом является поражение печени, иногда тяжелое [28].

Индивидуальная реакция

Важной чертой этих продуктов, по-видимому, является реакция индивидуальная реакция пациента. "Возможны значительные вариации в реакции людей на различные аспириноподобные лекарства, даже если последние - близкие по структуре соединения одного класса химических веществ [29]." Поэтому необходимо иметь разумное количество продуктов для выбора, но их не должно быть много. Исследование в Голландии обнаружило, что достаточно небольшого числа НСПВП, чтобы удовлетворить потребности страдающих ревматоидным артритом [30]. Вполне может быть достаточным небольшое количество специально отобранных лекарств, как это рекомендует ВОЗ.

Прибыльный рынок

Continental Pharma рекламировала алклофенак как «эффективный и безопасный» (MIMS Middle East, дек. 1988) несмотря на то, что препарат уже был изъят в Великобритании, Италии, Новой Зеландии и Дании.

НСПВП обеспечивают хороший бизнес. Очевидной причиной усилий по разработке НСПВП является объем потенциального рынка для этих продуктов. НСПВП являются наиболее широко назначаемой группой лекарств во всем мире [31]. Ежедневно свыше 30 миллионов людей в мире принимают какой-либо НСПВП, из них 40% - в возрасте старше 60 лет [32]. В Австралии ежегодно выписывают более 11 миллионов рецептов на НСПВП [33], что составляет 7% от всех рецептов [34]. В Великобритании НСПВП составляют 10% от всей годовой расходной части бюджета Национальной службы здравоохранения на фармацевтические препараты [35], и ежегодно реализуются около 23 миллионов рецептов на НСПВП [36]. В США существует вероятность, что ежегодно каждому седьмому могут назначить лечение НСПВП [37]; тогда как 13 миллионов из 37 миллионов пациентов с артритом принимают НСПВП в качестве курса лечения хронических состояний [38]. В США удельный вес НСПВП на рынке лекарств, отпускаемых по рецепту, составляет более 4%: ежегодно выписываются более 100 миллионов рецептов на НСПВП; и эти цифры не включают продукты аспирина и ибупрофена, отпускаемые без рецепта [39]. Ежегодно жители США принимают более 40 миллиардов таблеток аспирина [40].

Мировой рынок продуктов, используемых в лечении артрита, в 1991 г. оценивался в более чем 6,7 миллиардов долларов США, т.е. около 4% всего мирового рынка фармацевтических средств. Более 90% продаж составляют НСПВП, что позволяет оценить мировой рынок НСПВП в сумму свыше 6 миллиардов долларов США. Крупнейшими географическими областями рынка являются Западная Европа (27%), США (24,5%), Япония (19%) и Восточная Европа (10%) [41]. Ожидается, что к 1995 г. рынок рецептурных НСПВП в США достигнет 2,4 миллиарда долларов [42]. В 1989 г. в Великобритании было продано НСПВП, отпускаемых по рецепту, на сумму свыше 219 функтов стерлингов (395 миллионов долларов США) [43].

Несколько отдельных продуктов стали настоящей золотой жилой для производящих их фирм. Вольтарен, продукт диклофенака фирмы Ciba-Geigy, в 1991 г. принес ей почти 1,2 миллиарда долларов США [44]; а напроксен фирмы Syntex под названием Напросин в 1993 г., по прогнозам, достигнет отметки в 1 миллиард долларов США [45]; его продажи в 1991 г. уже превысили 950 миллионов долларов. Еще одним сверхприбыльным продуктом является Фельден (пироксикам фирмы Pfizer), продажи которого в 1991 г. достигли 680 миллионов долларов США [46].

НСПВП и язвы

Неблагоприятные желудочно-кишечные эффекты являются самой распространенной проблемой НСПВП. Люди, принимающие НСПВП, подвергаются в три раза большему относительному риску развития серьезных неблагоприятных желудочно-кишечных реакций. Пациенты старше 60 лет, по-видимому, находятся в группе самого высокого риска¹. Около 7 из каждых 10 человек, использующих НСПВП, подвержены воспалительным процессам в тонком кишечнике², а каждый третий страдает растройством пищеварения (диспепсией)³. Однако самая большая проблема отражена в редакционной статье журнала Gastroenterology: "Ульцерация вследствие приема лекарств представляет собой большой риск для здоровья населения, поскольку использование аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) продолжает возрастать. Частично этот факт отражает чрезмерное назначение со стороны врачей"⁴. Раньше или позже от 1/10 до 1/5 всех людей, использующих НСПВП, будут страдать от язвы⁵. В США затраты на лечение желудочно-кишечных осложнений, вызыванных НСПВП, оцениваются суммой в 4 миллиарда долларов в год⁶.

Лечение язв, связанных с НСПВП, открыло новый сегмент рынка для ведущих противоязвенных препаратов в мире, блокаторов Н2-рецепторов (таких как ранитидин и циметидин), и нового ингибитора протонового насоса - омепразола. Традиционные противоязвенные препараты были наиболее успешными в лечении язвы двенадцатиперстной кишки, которая встречается реже, чем язва желудка.6 Имеются некоторые ограниченные данные, позволяющие предположить, что аналог простагландина мизопростол может быть эффективным в лечении и профилактике как язвы желудка, так и язвы двенадцатиперстной кишки⁷. Однако и сам мизопростол может вызывать неблагоприятные эффекты. Сообщается, что у 25 до 40% использующих его людей возникает диарея, в зависимости от дозы. Др. Шерин Гэбриэл (Sherine Gabriel) из отдела ревматологии клиники Майо отмечает, что "диареи следует опасаться у пациентов-инвалидов с артритом и ограниченными возможностями самостоятельного ухода", что безусловно ухудшает качество жизни тех, у кого она возникает⁸.

Мизопростол выпускает фирма Searle, поэтому неудивительно, что выступавшие на пресс-конференции в октябре 1991 г. в Великобритании, спонсором которой была Searle, говорили, что "мизопростол следует давать всем получающим НСПВП пациентам с высоким риском ульцерогенных осложнений, особенно пожилым". Согласно подсчетам, эта группа высокого риска составит треть всех использующих НСПВП⁹.

Другие комментаторы сомневаются в разумности такого подхода в лечении язв, обусловленных НСПВП, или "гастропатией НСПВП", как все чаще называют это явление. Др. Дж. Лейси Смит (J. Lacey Smith), американский гастроэнтеролог, называет этот термин "маскировкой". Он утверждает, что в действительности его следовало бы называть "токсичность, или отравление НСПВП. Этот термин не является научным, поскольку первый принцип лечения токсичных явлений состоит в удалении или сокращении причинного вещества, а не в навязывании еще одного лекарства бедному отравленному пациенту, особенно если мы не знаем, поможет ли предлагаемое противоядие"¹⁰.

Источники:
1. Gabriel, S.E., Jaakkimainen, L. and Bombardier, C., "Risk for serious gastrointestinal complications related to use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis", Annals of Internal Medicine, Vol 115, No 10, 15 Nov 1991, pp.787-96
2. Rooney, P.J. and Bjarnason, I., "NSAID gastropathy - not just a pain in the gut!", Journal of Rheumatology, Vol 18, No 6, 1991, pp.796-7
3. Bush, T.M., Sholtzhauer, T.L., and Imai, K., "Non-steroidal anti-inflammatory drugs: proposed guidelines for monitoring toxicity", Western Journal of Medicine, Vol 155, Jul 1991, pp. 39-42
4. Tatley, N.J., "Chronic peptic ulceration and non-steroidal anti-inflammatory drugs: more to be said about NSAIDs?", Gastroenterology, Vol 102, No 3, Mar 1992, pp.1074-7
5. Nuki, G., "Pain control and the use of non-steroidal analgesic anti-inflammatory drugs", British Medical Bulletin, Vol 46, No 1, 1990, pp.262-78
6. Day, R., and Henry, D., "Do anti-ulcer drugs prevent gastrointestinal dames from NSAIDs?", Australian Presenter, Vol 14, No 3, 1991, pp.42-3
7. Scheiman, J.M., "Pathogenesis of gastroduodenal injury due to non-steroidal anti-inflammatory drugs: implications for prevention and therapy", Seminars in Arthritis and Rheumatism, Vol 21, No 4, Feb 1992, pp.201-10; Hayllar, J., Macpherson, A. and Bjarnason, I., "Gastroprotection and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): rationale and clinical implications", Drug Safety, Vol 7, No 2, 1992, pp. 86-105
8. Gabriel, S.E. "Is misoprostol prophylaxis indicated for NSAID induced adverse gastrointestinal events? An epidemiologic opinion", Journal of Rheumatology, Vol 18, No 7, 19911, pp.958-61
9. Anon., "Cytotec best in NSAI ulcer prophylaxis", Scrip, No 1664, 30 Oct 1991, p.26
10. Lacey Smith, J., "What do you recommend for prophylaxis in an elderly woman with arthritis requiring NSAIDs for control?", American Journal of Gastroenterology, Vol 86, No 3, 1991, p.266

Ненужный риск

В конкурентной борьбе, с целью захватить долю этого прибыльного рынка, некоторые производители в рекламной лихорадке выпустили много новых лекарств, только для того, чтобы быстро изъять их, когда обнаружилась высокая частота серьезных побочных эффектов. Одним из таких наиболее печально известных продуктов был беноксапрофен, который Eli Lilly продавала как Орафлекс или Опрен. Вставка на следующей странице повествует о причинах изъятия этого препарата. Еще не закончена история с бутазонами, особенно опасной группой НСПВП. В тексте разъясняется, почему необходимо действовать более активно для устранения риска, который несут эти лекарства. В рамке перечислены некоторые другие лекарства, которые были изъяты в 1980-е гг.

Однако в развивающихся странах фирмы иногда медлят с изъятием этих продуктов. В июле 1991 г. Wyeth продавала свой продукт Арлеф (производное флуфенамовой кислоты) в Африке, хотя в 1984 г. продукты флуфенамовой кислоты были изъяты с рынка Великобритании из соображений безопасности. Индийская фирма продавала Фламокс (комбинированный продукт парацетамола и оксифенбутазона) в странах Среднего Востока в декабре 1990 г., несмотря на то, что к концу 1984 г. оксифенбутазон был запрещен в таких странах, как Норвегия и Великобритания. Бельгийская фирма Continental Pharma в 1990 г. в Пакистане предлагала Неостон-форте, комбинированный продукт, в составе которого был алклофенак. Алклофенак был изъят в 1979 г. в Великобритании, Италии и Новой Зеландии; а в 1984 г. - в Дании. В 1987 г. Пакистан принял решение отозвать разрешение на импорт алклофенака. Однако, поскольку на продажу этого лекарства не было ограничений, было разрешено оставить этот продукт на рынке до того, как "истощатся его запасы" [47].

В целом, из 460 НСПВП, имевшихся на рынке развивающихся стран в 1990-1991 гг., 165 (36%) должны быть изъяты вследствие плохих отзывов об их безопасности, отсутствия у них значительного терапевтического преимущества по сравнению с более безопасными препаратами, и - в большинстве случаев - по причине их значительно более высокой стоимости (см. таблицу 13.4).

Таблица 13.4. НСПВП на рынке в некоторых регионах (1990-91 гг.)

Описание	Страна/Регион
	Пакистан		Ср. Восток		Африка		Карибы		ВСЕГО
	Кол.	%	Кол.	%	Кол.	%	Кол.	%	Кол.	%
Кол. продуктов	108		150		119		83		460
В Перечне ВОЗ осн. лекарств	63	58,3	94	62,7	81	68,1	57	68,7	295	64,1
Бутазоны	17	15,7	7	4,7	4	3,4	6	7,2	34	7,4
Запрещенные/изъятые в другом регионе	2	1,9	3	2,0	2	1,7	7	1,5
Не рекомендованные*	45	41,7	56	37,3	38	31,9	26	31,3	165	35,9

* Причины, по котором продукт не рекомендуется, - плохие данные безопасности, или нет преимущества по сравнению с более безопасными продуктами, или более высокая стоимость.

Источники: QIMP, Mar-Aug 1990, Pakistan; MIMS Middle East, Dec 1990; MIMS Africa, Jul 1991; MIMS Caribbean, Jan 1991.

Беноксапрофен

Когда в 1980 г. опрен (беноксапрофен) был выпущен на рынок, сотрудник Eli Lilly др. Уильям Доусон (William Dawson) описывал его как "самый значительный шаг вперед в лечении артритных состояний после аспирина"; и некоторые ревматологи согласились с этим утверждением. Однако агрессивное продвижение лекарства как особо безопасного и последовавшее за этим его чрезмерное назначение означало, что воздействию этого препарата подвергалось слишком много пациентов в группе риска. В рекламных текстах фирма утверждала, что "в целом профиль побочных эффектов очень впечатляет, ибо они по характеру, как правило, легкие и скоротечные¹." Спустя всего лишь два года после появления препарата на рынке фирма изъяла Опрен во всем мире по причине высокой частоты побочных эффектов, включая смертельные случаи. Только в Великобритании, согласно сообщениям, не менее 100 людей умерло и почти 4000 пострадали от побочных эффектов - главным образом поражения кожи и желудочно-кишечных расстройств. Более 1400 пострадавших подали на Lilly в суд, обвиняя ее в преступной небрежности². К концу 1987 г. Lilly предложила истцам 2,3 миллиона фунтов (около 1800 фунтов каждому), чтобы урегулировать дело без судебного рассмотрения³. Все истцы, за исключением 28 человек, приняли компенсацию, хотя сумма была в 10-20 раз меньше, чем предложенная пострадавшим в США⁴.

Источники:
1. Opren Action Commitee, Briefing on Benoxaprofen (Opren), July 1985
2. Eriichman, J., "First offers to Opren victims", Guardian, 3 Jul 1987, p3
3. Lesser, F., "Drugs companies flinch at Opren settlement", New Scientist, 14 Jan 1998
4. Ferriman, A., "Drug victim Wilma's "no" to handout", Observer, 14 Feb 1988

Продвигая ложные утверждения

Так как трудно выявить научно обоснованные различия среди различных НСПВП, часто это оставляют на усмотрение сотрудников отдела маркетинга, имеющих хорошие творческие способности. Тем не менее, иногда такое творчество может обернуться некоторыми проблемами, как обнаружила ценой горького опыта Roussel (дочерняя фирма компании Hoechst). Когда в апреле 1982 г. Roussel выпустила на рынок Великобритании свое производное тиапрофеновой кислоты Сургам, она использовала девиз "сила с защитой", утверждая, что ее продукт купирует боль в суставах, в то же время щадяще действуя на желудок. Это утверждение не подтверждалось никакими данными, и Департамент здравоохранения пошел на беспрецедентный шаг и выдвинул обвинение против фирмы и ее медицинского директора за вводящее в заблуждение продвижение на рынок, что противоречит британскому Закону о медикаментах 1968 года. Суд, закончившийся в 1987 г., оштрафовал медицинского директора на 1000, а фирму - на 20000 фунтов стерлингов; причем фирму также обязали частично покрыть судебные издержки [48].

Однако факты говорят о том, что Roussel продолжает свою практику преувеличенной характеристики Сургама. Одним из последних высказываний была фраза, что Сургам "полезен для хряща", упомянутая в рекламе на страницах декабрьского издания 1990 г. MIMS Middle East; и что он "щадит хрящ", согласно рекламным текстам в издании QIMP в Пакистане 1990 г. за март-август. Однако нет клинических доказательств, которые подтверждали бы, что какой-либо представитель НСПВП оказывает благоприятный действие в профилактике хрящевых поражений или восстанавливает хрящевую ткань. В действительности выдвигалось предположение, что НСПВП фактически могут ускорить поражение хряща [49]. В 1991 г. редакционная статья в The Lancet привлекла внимание к данным о медико-биологических свойствах Сургама, которые Roussel распространяла в Великобритании и где отмечалось, что лабораторные эксперименты позволяли предположить "нейтральный или, возможно, благоприятный эффект тиапрофеновой кислоты на суставный хрящ". Далее следовало, что "клиническое значение этих данных неизвестно, но ведутся дальнейшие исследования". В комментарии The Lancet отмечено, что "слова подобраны разумно, но тем не менее, исходя из них можно вообразить, что это лекарство - нечто большее, чем просто еще один НСПВП." Комментарий о разумности нельзя отнести к рекламным утверждениям Roussel в развивающихся странах. Совет The Lancet своим читателям заключался в том, что "было бы неразумно основывать свой выбор НСПВП на каком-то предполагаемом щадящем действии на хрящ" [50], и этот совет применим к любому месту и ситуации.

Бутазоны: время устроить им похороны

Когда в 1949 г. в клиническую практику был введен фенилбутазон, на рынке было мало других лекарств, которые можно было использовать в лечении артрита. Его главный производитель, фирма Ciba-Geigy, в 1960 г. также представила родственный ему препарат оксифенбутазон. В начале 1980-ых гг. оба эти лекарства вместе составляли более 3,5% всего оборота фармацевтических препаратов Ciba-Geigy¹.

Фенилбутазон и оксифенбутазон были названы "токсичными и опасными", с длинным списком потенциальных побочных действий². Кроме обычных рисков, которые может нести любой НСПВП, бутазоны обладают особенно большой вероятностью вызывать летальные нарушения кроветворения, такие как апластическая анемия и агранулоцитоз. Что касается более новых бутазонов, фепразон по химической структуре близок к фенилбутазону, и оказывает сходные неблагоприятные эффекты. Азапропазон отличается от фенилбутазона в большей степени и, похоже, менее токсичен; нарушения функции кроветворения случаются реже, но кожные высыпания и диспептические расстройства являются распространенными реакциями.

В начале 1980-ых гг. в меморандуме Ciba-Geigy открылось, что между 1952 и 1981 гг. фенилбутазон был причиной не менее 777 смертельных случаев, а оксифенбутазон привел к 405 случаям смерти между 1960 и 1982 гг³. По оценке др. Сиднея Вольфа (Sidney Wolfe) из "Гражданской группы для исследований вопросов здравоохранения" США (US Public Citizen Health Research Group), скорее всего, это количество во всем мире превышает 10000, хотя реальные цифры смертельных исходов, возможно, никогда не удастся узнать⁴.

Шведский педиатр-невропатолог др. Олле Ханссон (Olle Hansson) предал гласности меморандум Ciba-Geigy, копию которого он получил от некоего лица, работающего в фирме. Реакция возмущенной общественности вынудила Ciba-Geigy в апреле 1985 г. объявить, что к концу сентября 1985 г. все ее продукты оксифенбутазона будут повсеместно изъяты и показания для бутазолидина (фенилбутазона) будут ограничены до "лекарства второго выбора" в лечении анкилозирующего спондилита в активной стадии; острого подагрического артрита; ревматоидного артрита в активной стадии; острых приступов остеоартрита.

В Великобритании фенилбутазон ограничен еще более жестко: он показан исключительно как препарат второй очереди для лечения анкилозирующего спондилита (артрита позвоночника) специалистами в больницах⁵. Гудман и Гилман в своем учебнике фармакологии дают такое краткое обобщение роли фенилбутазона: "в настоящее время фенилбутазон не считается лекарством выбора ни для какого состояния"⁶.

Другие фирмы и другие бутазоны

Хотя Ciba-Geigy лидирует по этой группе продуктов, на рынке имеются препараты бутазона многих других фирм. Как видно из таблицы 13.4, на рынке в четырех регионах мира более 7% лекарств содержат бутазоны. Исследование, проведенное в 1987-88 гг., обнаружило 21 продукт оксифенбутазона в продаже в странах Азии, Африки, Среднего Востока и Латинской Америки⁷.

Аспирин и другие НСПВП по эффективности равны фенилбутазону и гораздо безопаснее⁸. Как указал клинический фармаколог Эндрю Херксхаймер (Andrew Herxheimer), бутазоны пережили свою пользу и "следует организовать им достойные похороны"⁹. То есть все они должны быть запрещены. Маловероятно, что ограничения на показания возымеют действие, если лекарства имеются в общей практике или в аптеках. Данные из США свидетельствуют о том, что спустя 4 года после того, как Ciba-Geigy убрала остеоартрит и тромбофлебит из показаний для фенилбутазона, по этим показаниям было выписано 392000 рецептов (17% из общего количества). Выступая на слушании в Управлении США по контролю за пишевыми и лекарственными продуктами, Др. Сидней Вольф сказал: "Интенсивная реклама для лечения разных видов воспалений "зациклила" многих врачей на назначении по этим разнообразным показаниям... Данные показывают, что последние изменения в маркировке не удержали врачей от назначения этих лекарств для использования вопреки рекомендациям; как и для возрастных групп или сроков лечения, в отношении которых предупреждала этикетка"¹⁰.

Источники:
1. Hansson, 0., Inside Ciba-Geigy, Penang, International Organization of Consumers Unions, 1989, p114
2. Chilnick, L.D. (ed.), The Pill Book, New York, Bantam Books, (4th edn) 1990, p699
3. Dukes, M.N.G. (ed.), Side Effects of Drugs Annual 9, Amsterdam, Elsevier, 1985, p87
4. Silverman, M., Lydecker, M. and Lee, P.R., Bad Medicine: the presciption drug industry in the Third World, Stanford, Stanford University Press, 1992, p16
5. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 23, Mar 1992, p349
6. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P. (eds), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p655
7. Silverman, et.al, op cit, p18
8. Wolfe, S.M., Fugate, L, et al, Worst Pills Best Pills, Washington, Public Citizen Health Research Group, 1988, p213
9. Sliverman, et al, op cit, p18
10. Statement of Sidney M Wolfe, Director, Public Citizen's Health Research Group, before the US FDA Hearing on Petition for Imminent Hazard Ban of Phenylbutazone (Butazolidin) and Oxyphenbutazone (Tanderil), 31 Jan 1984, pp10-11

Время действовать

Как видно из данной главы, рынок НСПВП "засорен" десятками очень похожих лекарств. По химическому строению они могут слегка отличаться, но их терапевтические действия почти одинаковы. Их нежелательные воздействия в целом также схожи. Исследования и разработки последних 20 лет не привели к каким-то "революционным" открытиям в лечении, несмотря на появление большого количества лекарств. Можно даже сказать, что единственным результатом было изобретение более дорогого способа вызывать желудочно-кишечные расстройства, язву, раздражающие кожные сыпи и другие аллергические состояния у пациентов, и так уже страдающих от жестокой боли. Наряду с потоком новых продуктов отмечается также безосновательная задержка на рынке более ранних продуктов типа бутазонов, опасность которых не вызывает сомнений.

На ветер выбрасываются миллионы. Умерли тысячи людей. Ненужным страданиям было подвергнуто неизвестное количество пациентов. Настало время ввести более рациональный подход в лечение артрита.

В то время, как для использования при артрите все шире рекомендуются анальгетики, многие фирмы поощряют использование НСПВП вместо анальгетиков для купирования простой боли. Для этого могут быть определенные причины, особенно если замещаются опиоидные или наркотические анальгетики, и если НСПВП используется только в течение короткого срока. Например, The Lancet предполагает, что возможным показанием для НСПВП может быть купирование послеоперационной боли [51]. Однако замена простых анальгетиков на НСПВП в лечении острых болевых состояний, таких как головная или менструальная боль, вряд ли будет разумным или экономически эффективным решением. "Эти сильные лекарства с признанными опасными побочными эффектами должны быть ограничены в их назначении и использоваться с осторожностью для тривиальных симптомов, проходящих сами по себе" [52]. Это особенно важно учитывать сейчас, так как все больше и больше НСПВП появляются на рынке многих стран как лекарства, для отпуска которых не требуется рецепт [53].

НСПВП, изъятые в промышленно развитых странах - алклофенак - беноксапрофен (Опрен/Орафлекс) - фенклофенак (Фленак) - фепразон (Метразон) - флуфенамовая кислота (Арлеф) - индометацин (препараты пролонгированного действия: Осмозин, Осмогит, Амуно Гитс) - индопрофен (Флозинт) - изоксикам (Максикам) - оксифенбутазон (Тандакот, Тандерил) - супрофен (Супрол) - суксибузон - зомепирак (Зомакс)

При остеоартрите, если необходимо лекарство, первым выбором должен быть простой анальгетик, такой как парацетамол. При ревматоидном артрите, где НСПВП могут иметь определенную дополнительную пользу, в первую очередь должен применяться ибупрофен. Если НСПВП вообще применяются при остеоартрите, их следует назначать только на короткий срок, чтобы свести к минимуму риск серьезных побочных эффектов у пожилых людей, как это рекомендует Национальный консультативный совет по лекарствам в Ирландии [54], и Департамент здравоохранения Австралии [55].

Редакционная статья в журнале Gastroenterology выражает ясное мнение, что "пока не найдены нетоксичные альтернативные средства, НСПВП должны назначаться только в случаях абсолютной необходимости, и при этом только в минимальных эффективных дозах. Следует по возможности использовать для замещения другие лекарства (напр., ацетаминофен (парацетамол)), в особенности потому, что НСПВП как в анальгетических, так и в противовоспалительных дозах могут не иметь преимущества перед ацетаминофеном в краткосрочном симптоматическом лечении остеоартрита [56]."

Двое врачей в письменном обращении в the New England Journal of Medicine высказывают мнение, что фирмы-изготовители несут этическую ответственность "за проявление осторожности в маркетинге и постоянное наблюдение" за НСПВП, так как вполне вероятно, что пациенты будут использовать эти лекарства ежедневно в течение длительных периодов [57].

Беспокойство также вызывает модная привычка назначать НСПВП вместе с мизопростолом, чтобы свести до минимума самый серьезный риск, ассоциирующийся с НСПВП (язвы). Источником проблемы является применение лекарства; добавлять для борьбы с этой проблемой еще одно лекарство, со своими собственными неблагоприятными эффектами, - значит действовать по меньшей мере неуклюже и укреплять теорию о "пилюли для каждой хвори".

Вопросы, которые следует задать перед назначением/получением НСПВП

Врач 1. Действительно ли требуется это лекарство? 2. Не следует ли снизить дозу? 3. Не грозит ли пациенту риск лекарственного взаимодействия и нельзя ли сократить количество лекарств? 4. Является ли этот препарат НСПВП высокого риска? 5. Входит ли пациент в группу высокого риска и нет ли у него/нее еще какого-либо заболевания, которое несет для него/нее риск? 6. Будет ли пациент принимать назначенное лекарство, и каковы будут последствия, если он/она не будет этого делать?

Пациент 1. Нужно ли мне это лекарство? Почему? Это от боли, воспаления, или от того и другого вместе? 2. Могу ли я принимать меньшую дозу? Безопасно ли принимать его в большей дозе? Как долго мне надо его принимать? 3. Будет ли это лекарство взаимодействовать с другими медикаментами, которые я принимаю? С пищей? Алкоголем? 4. Каковы неблагоприятные эффекты этого лекарства? Нет ли более безопасного лекарства? Нет ли немедикаментозной терапии, которая могла бы помочь? 5. Не повлияет ли это лекарство на какую-то болезнь, которой я страдаю? Есть ли что-то, в отношении чего я должен быть особенно осторожен? 6. Что, если мне не понравятся воздействия этого лекарства: могу ли я прекратить его принимать? Что, если я забуду принять одну или две таблетки: повлияет ли это на лечение?

Источник: вопросы врача из:Nuki, G., "Pain control and the use of non-steroidal analgesic antiinflammatory drugs", British Medical Bulletin, Vol 46, No 1, 1990, pp262-78.

Рекомендации к действию

1. Маркетинг любого нового НСПВП следует ограничить таким образом, чтобы на первом этапе лекарство принимало тщательно контролируемое количество пациентов и чтобы можно было установить его профиль неблагоприятных реакций. Наряду с этим должна иметься адекватная независимая система для мониторинга неблагоприятных действий лекарств, к сожалению, отсутствующая во многих странах. Следовательно, правительства и органы здравоохранения должны предпринять шаги для создания таких систем.
2. Следует немедленно запретить все бутазоны на всех рынках, так как имеются равноэффективные и более безопасные лекарства.
3. Органы регламентации, министерства здравоохранения и независимые структуры информации о лекарствах должны срочно рассмотреть профили безопасности всех НСПВП на рынке, с целью ограничить количество препаратов десятью, которые имеют лучшие характеристики безопасности наряду с эффективностью и низкой стоимостью.
4. Продукты, изъятые по соображениям безопасности в одной стране, должны быть изъяты во всех странах.

Дополнительная информация дается в главах:
- Анальгетики
- Дипирон

Источники

1. Balme, H.W., "NSAIDs", (letter to the ed.), Lancet, 4 Feb 1984.
2. Dieppe, P.A., Frankel, S.J. and Toth, В., "Is research into the treatment of osteoarthritis with non-steroidal anti-inflammatory drugs misdirected?", Lancet, Vol 341, 6 Feb 1993, pp353-4.
3. Henry, J. (ed.), The British Medical Association Guide to Medicines & Drugs, London, Dorling Kindersley, (2nd edn) 1991, pp77 and 112.
4. Markenson, J.A., "Worldwide trends in the socioeconoraic impact and long-term prognosis of rheumatoid arthritis", Seminar in Arthritis and Rheumatism, Vol 21, No 2 (Suppl. 1), Oct 1991, pp4-12.
5. Ghosh, P. and Brooks, P., "Chondroprotection - exploring the concept", Journal of Rheumatology, Vol 18, No 2, 1991, pp161-6.
6. Bradley, J.D., Brandt, K.D., et al, "Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthntis of the knee", New England Journal of Medicine, Vol 325, No 2, 11 Jul 1991, pp87-91.
7. Nuki, G., "Pain control and the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs", British Medical Publication, Vol 46, No 1, 1990, pp262-78.
8. Parish, P., Medicines: a guide for everybody, London, Penguin (6th edn, revised), 1989, p197.
9. Brandt, K.D., "The mechanism of action of non-steroidal anti-inflammatory drugs", Journal of Rheumatology, (Suppl. 27) Vol 18, 1991, pp120-1.
10. Mazzuca, S.A., Brandt, K.D., et al, "The therapeutic approaches of community based primary care practitioners to osteoarthritis of the hip in an elderly patient", Journal of Rheumatology, Vol 18, No 10, 1991, pp1593-600.
11. Parish, op cit, p197.
12. Calkins, E., "Arthritis in the elderly", Bulletin on the Rheumatic Diseases, Vol 40, No 3, 1991, pp1-9.
13. WHO, The Use of Essential Drugs, Fifth report of the WHO Expert Committee (Technical Report Series No 825), Geneva, WHO, 1992, p22.
14. Mazzuca, et al, op cit.
15. Fries, J.F., Williams, C.A. and Bloch, D.A., "The relative toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs", Arthritis and Rheumatism, Vol 34, No 11, Nov 1991, pp1353-60.
16. Champion, G.D., "Therapeutic usage of the non-steroidal anti-steroidal anti-inflammatory drugs", Medical Journal of Australia, Vol 149, 15 Aug 1988, pp203-13
17. Gotzsche, P.С., "Sensitivity of effect variables in rheumatoid arthritis: a metaanalysis of 130 placebo controlled NSAID trials", Journal of Clinical Epidemiology, Vol 43, No 12, 1990, pp1313-18.
18. Durnas, C. and Cusack, B.J., "Salicylate intoxication in the elderly: recognition and recommendations on how to prevent it", Drugs & Aging, Vol 2, No 1, 1992, pp20-34.
19. Brooks, P.M., "Side-effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs", Medical Journal of Australia, Vol 148, 7 Mar 1988, pp248-51.
20. Anon., "15 years of NSAIs in Denmark", Scrip, No 1083, 10 Mar 1986, p4.
21. Fries, et al, op cit.
22. Brooks, P.M., "Clinical management of rheumatoid arthritis", Lancet, Vol 341,30 Jan 1993, pp286-90.
23. Anon., "Need for NSAI guidelines", Scrip, No 1741, 5 Aug 1992, p22.
24. Hayllar, J., Macpherson, A. and Bjarnason, I. "Gastroprotection and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): rationale and clinical implications" Drug Safety, Vol 7, No 2. 1992, pp86-105.
25. Scheiman, J.M., "Pathogenesis of gastroduodenal injury due to nonsteroidal anti-inflemmatory drugs: implications for prevention and therapy", Seminars in Arthritis and Rheumatism, Vol 21, No 4, Fab 1992, pp201-10.
26. Calkins, op cit.
27. Ibid.
28. Gay, G.R., "Another side effect of NSAIDs", Journal of the American Medical Association, Vol 264, No 20, 28 Nov 1990, pp2677-8.
29. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P. (eds), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p643.
30. Wijnands, M., van Riel, P., et al, "Longterm treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis: a prospective drug survival study", Journal of Rheumatology, Vol 18, No 2, 1991, pp184-7.
31. Anon., "Misoprostol for co-prescription with NSAIDs", Drug and Therapeutics Bulletin, Vol 28, No 7, 2 Apr 1990, pp25-6.
32. Zeidler, H., "Epidemiology of NSAID -induced gastropathy", Clinical Rheumatology, Vol 10, No 4, 1991, pp369-73.
33. Day, R., and Henry, D., "Do anti-ulcer drugs prevent gastrointestinal damage from NSAIDs?", Australian Prescriber, Vol 14, No 3, 1991, pp42-3.
34. Champion, op cit.
35. Anon., "UK arthritis costs estimated", Scrip, No 1708, 10 Apr 1992, p5.
36. Anon., "Misoprostol for co-prescription with NSAIDs", Drug and Therapeutics Bulletin, Vol 28, No 7, 2 Apr 1990, pp25-6.
37. Brooks, 1988, op cit.
38. Agrawal, N., "Risk factors for gastrointestinal ulcers caused bu nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)", Journal of Family Practice, Vol 32, No 6, 1991, pp619-24.
39. Hoppmann, R.A., Peden, J.G., and Ober, S.K., "Central nervous system side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: aseptic meningitis, psychosis, and cognitive dysfunction", Archives of Internal Medicine, Vol 151, Jul 1991, pp1309-13.
40. Jones, M.P. and Schubert, M.L., "What do you recommend for prophylaxis in an elderly woman with arthritis requiring NSAIDs for control?", American Journal of Gastroenteirology, Vol 86, No 3, 1991, pp264-6.
41. Anon., The European Market for Arthritis Treatment Products, London, Frost & Sullivan, 1991.
42. Anon., The US Market for Prescription Anti-inflammatory Agents, New York, Frost & Sullivan, 1991, cited in; Anon., "US anti-inflammatory market $4 billion in 1995?", Scrip, No 1632, 10 Jul 1991, p18.
43. Anon., Scrip, No 1708, op cit, p5.
44. Anon., "Top 25 products in 1991", Scrip, No 1717, 13 May 1992, p28 (based on UBS Philips & Drew's Global Pharmaceutical Review).
45. Anon., "$270 million US sales for Ticlid?", Scrip, No 1586, 30 Jan 1991, p21.
46. Anon., Scrip, No 1717, op cit, p28.
47. Ahmad, S.R., Bitter Facts About Drugs, Karachi, HAI-Pakistan, 1990, pp233-4.
48. Dyer, С., "The penalties of issuing misleading advertisements", British Medical Journal, Vol 294, 14 Feb 1987, pp426-7.
49. Brandt, op cit; Rashad, S., Revell, P., et al, "Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthntis", Lancet, No 8662, 2 Sep 1989, pp519-522.
50. Anon., "Chondroprotection", Lancet, Vol 337, 30 Mar 1991, pp769-70.
51. Anon., "Postoperative pain relief and non-opioid analgesics", Lancet, Vol 337, 2 Mar 1991, pp524-6.
52. Gay, op cit.
53. Bennett, W.M. and DeBroe, M.E., "Analgesic nephropathy - a preventable renal disease", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 19, 11 May 1989, pp1269-71.
54. Anon., "Nonsteroidal anti-inflammatory agents: hazards of long-term use", WHO Drug Information, Vol 5, No 1, 1991, p11.
55. Anon., "NSAI restrictions on Australian PBS", Scrip, No 1790, 29 Jan 1993, p18.
56. Talley, N.J., "Chronic peptic ulceration and more to be said about NSAIDs?", Gastroenterology, Vol 102, No 3, Mar 1992, pp1074-7.
57. Bennett and DeBroe, op cit.