Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Убивая боль

Правда или ложь? «Нельзя купить более сильное болеутоляющее средство без рецепта» - Сверхактивный Тайленол. «Тайленол снимает боль без раздражения желудка, которое можно получить от аспирина или Адвила». Анацин-3 «рекомендовался свыше 5 миллионов раз от головной боли и от боли других видов». Буферин «поступает в кровоток в два раза быстрее». По мнению американского окружного судьи в Манхеттене Уильяма К. Коннера [William C. Conner], все эти утверждения лживы или вводят в заблуждение. После двухлетнего судебного разбирательства иска и встречного иска фирм Johnson & Johnson и American Home Products, которые боролись за первенство на американском рынке болеутоляющих средств ОБР (отпускаемых без рецепта) общей стоимостью в 1,8 миллиарда долларов, в решение судьи на 65 страницах вошел такой комментарий: «Малые народы боролись за самое свое выживание с меньшими ресурсами и изобретательностью, чем эти противники использовали в своей эпической борьбе за коммерческое первенство на рынке анальгетиков ОБР» [1].

Боль является одним из самых распространенных симптомов и одной из наиболее частых причин, по которой люди обращаются за медицинской помощью [2]. Поэтому неудивительно, что анальгетики (болеутоляющие средства) представляют собой одну из наиболее используемых категорий лекарств [3]. В 1981 г. около 9% всех рецептов в США были выписаны на анальгетики и связанные с ними медикаментозные средства [4]. В Великобритании в 1989 г. продажи анальгетиков составляли 20% от всего рынка ОБР лекарств [5]. Рынок США болеутоляющих продуктов, который включает лекарства, отпускаемые по рецепту; ОБР лекарства; приспособления и альтернативные средства; в 1988 г. оценивался в 5 миллиардов долларов и, по прогнозам, к 1995 г. должен был превысить 7,8 миллиардов, из которых примерно 4,04 миллиарда будут составлять лекарства по рецепту, и 3,61 миллиард будут потрачены на продукты ОБР [6]. Ожидается, что к 1995 г. европейский рынок болеутоляющих продуктов всех видов достигнет 7 миллиардов долларов США [7].

В теле человека находятся тысячи нервных окончаний, очень чувствительных к боли, которые разбросаны по разным тканям. Когда ткань повреждается в результате травмы или инфекции, образуются химические вещества под названием простагландины. Эти простагландины действуют на нервные окончания так, что по нервам в головной мозг поступает сигнал, и нашей реакцией является чувство боли - "неприятные физические и эмоциональные ощущения" [8].

Боль - это не просто ощущение. Это сложное явление или синдром, где чувство, фактически называемое болью, является лишь одним его компонентом. В боль входят 4 основные компонента: ноцицепция (воздействие местного повреждения или травмы на нервные окончания, или ноцицепторы); ощущение боли, которое является психологическим состоянием; страдание как последствие боли (которое обычно проявляется как тревога в случае острой боли и как депрессия - если боль хроническая); и болевое поведение (выражение лица, беспокойное состояние, стремление уединиться или быть в компании, прием лекарства и т.д.) [9]. По крайней мере частично боль - это приобретенная ответная реакция [10].

Исследования на животных показали, что боль и стресс могут подавлять функцию иммунной системы и усиливать рост опухоли. Один из ведущих экспертов в области боли др. Роналд Мелзак [Ronald Melzack] ясно выразил эту мысль в своем обращении к коллегам на Пятом Всемирном конгрессе по боли: "Боль может ... иметь большое влияние на смертность и заболеваемость... Она может означать разницу между жизнью и смертью" [11].

Обычно боль описывают как острую или хроническую; разница заключается в ее продолжительности. Например, хроническую боль обычно определяют как боль, которая продолжается дольше, чем ожидаемое нормальное время выздоровления [12]; а острой болью называют ту, окончание которой можно прогнозировать [13]. По крайней мере у детей было предложено делить боль на три категории: острая боль, раковая боль и хроническая незлокачественная боль [14]. В основном боль у детей бывает острой и проходит без лечения. Периодически возникающие в детстве боли - головные боли, спазмы в животе и боль в конечностях - редко требуют фармакотерапии, разве что существует какая-то органическая причина [15].

Хроническая боль является одной из самых дорогостоящих проблем современного здравоохранения в промышленно развитых странах. Согласно подсчетам, в этих странах она поражает 25-30% населения [16]. В США боль ежегодно требует общих затрат в почти 90 миллиардов долларов [17].

Лечение боли

Хотя острую боль часто можно преодолеть относительно простым способом, справиться с хронической болью гораздо сложнее, и здесь все больше и больше приходится опираться на многодисциплинарный подход, который включает широкий круг методов лечения и поддерживающих механизмов [18].

Лучший способ купирования острой боли - попытаться устранить ее причину. Болеутоляющее следует давать только тогда, когда причину боли устранить нельзя [19]. Одним из аргументов в пользу этого является то, что анальгетики не устраняют причину боли, они просто понижают ответную реакцию на боль. Однако снятие боли не обязательно зависит от использования анальгетиков. Холодная вода в месте ожога может облегчить боль; тепло или массаж могут снять мышечную боль; щелочная смесь может облегчить боль от пептической язвы. Недавно появились данные клинических исследований, позволяющих предположить, что акупунктура или элекростимуляция нерва через кожу (чрескожное воздействие) может облегчать некоторые виды боли [20]. Важно также помнить исследование Генри К. Бичера [Henry K. Beecher] в 1955 г., которое обнаружило, что 35% людей, страдающих от разнообразных болезненных состояний, испытывали облегчение после того, как им давали плацебо [21].

Таблица 11.1. Объемы продаж и прогнозы (в миллионах долларов США) для болеутоляющих продуктов на некоторых рынках (1988-1995)

	1988	1989	1995
Соединенные Штаты Америки
Всего1	5000		7800
OБР2		2500	3610
По рецепту3			4040
Европейское Сообщество4
Всего			7000
противовоспалительные/жаропонижающие анальгетики		5700
местные анестетики			587
наркотические анальгетики			500
гомеопатические средства			104
болеутоляющие приспособления		19
Германия
Всего			2067
OБР5		306
Великобритания
Всего			817
OБР5		215
Италия
Всего			1231
OБР5		131
Франция
Всего			1780
OБР5		71
Испания
Всего			405
Бенилюкс
Всего			374

Примечания и источники:
1. Эти цифры относятся ко всему объему болеутоляющих продуктов, который включает лекарства, отпускаемые по рецепту; лекарства, отпускаемые без рецепта (ОБР), приспособления и альтернативные виды лечения. Из доклада "Ускоренный рост объема рынков болеутоляющих средств: прогнозы по фармацевтическим препаратам, приспособлениям и альтернативным видам лечения", изданного Market Intelligence Research Company (MIRC). Приводится из "New publications", Scrip, N 1483, 26 янв. 1990, стр. 4
2. Цифра по ОБР-лекарствам за 1989 г. взята из доклада Euromonitor "Анальгетики - международный рынок 1991, приводится из "ОTC analgesic trend "stаtic"", Scrip, N 1587, 1 февр. 1991, стp. 27; Цифра ОБР за 1995 г. из уже упомянутого доклада MIRC.
3. Количество анальгетиков, отпускаемых по рецепту, приводится из уже упомянутого доклада MIRC.
4. Все цифры за 1995 г., относящиеся к Европейскому Сообществу и его государствам-членам, взяты из отчета Frost and Sullivan "Европейский рынок болеутоляющих продуктов - фармацевтические препараты, болеутоляющие приспособления и альтернативные средства". Приводится из "European pain relief market set to rise", Scrip, N 1587, 1 февр. 1991, стp. 27.
5. Все цифры за 1989 г. по доле рынка ОБР в разных странах взяты из упомянутого выше отчета Euromonitor.

Однако создается впечатление, что во многих случаях происходит ненадлежащее назначение болеутоляющих средств. В Италии в одном исследовании 500 пациентов с головной болью обнаружилось, что назначенное врачами лечение "широко различалось; казалось, не было строго взаимосвязано с подвидом боли (напр., мигрень, мышечный спазм) и не отражало рекомендаций в научной литературе по результатам контролируемых испытаний. Использовалось очень большое количество лекарств (76 различных лекарств), часто в комбинированном виде, и некоторые из них почти или совсем не имели рационального обоснования для использования при показании - головная боль" [22].

Один врач отмечает, что большинство анальгетиков на рынке являются просто "модными или удобными альтернативными средствами. Понимание этого помогает уберечься от "кенгуриных скачков" от анальгетика к анальгетику в отчаянном поиске такого лекарства, которое больше подойдет пациенту" [23].

Типы анальгетиков

Международно принятой классификации анальгетиков не существует. Некоторые учебники классифицируют их по эффективности в купировании либо слабой, либо сильной боли. Другие делят их согласно месту, на которое они воздействуют - либо на очаг боли, либо на мозг. Болеутоляющие, которые действуют в очаге боли, блокируют вырабатывание простагландинов, что в свою очередь препятствует стимуляции нервных окончаний, так что сигнал боли не поступает в мозг; те же, что воздейтвуют на мозг, блокируют передачу сигналов боли между клетками мозга и тем самым препятствуют ощущению боли [24]. Еще одним подходом является деление на наркотические, или опиодные, анальгетики (природные или синтезированные, действие которых подобно действию морфина) и ненаркотические, или неопиодные, анальгетики (например, аспирин). Наркотические анальгетики могут вызывать лекарственную зависимость. Они часто и эффективно используются для снятия сильной боли, особенно во внутренних органах, но также и в других частях организма. Неопиоидные анальгетики используются для облегчения кожной, мышечной, зубной боли, боли в суставах и костях [25]. Еще одна классификация делит болеутоляющие на те, которые просто снимают боль и жар (антипиретики), и те, которые устраняют боль, жар и помогают уменьшить воспаление [26]. Последние обычно называются нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП), или же аспириноподобными лекарствами (поскольку первым представителем НСПВП был аспирин) [27].

Наркотические анальгетики в большинстве стран, как правило, подлежат строгому контролю, и резервируются для использования в случаях сильной боли, например, после хирургической операции или для раковых больных в терминальной стадии. В отношении ненаркотических анальгетиков действует меньше ограничений. В большинстве стран на рынке имеются десятки таких лекарств.

Распространенные анальгетики Опиоидные, или наркотические, анальгетики - морфин - кодеин - декстропропоксифен - пентазоцин - трамадол Ненаркотические анальгетики/антипиретики - аспирин* - парацетамол (ацетаминофен) - дипирон (метамизол) глафенин - фенацетин - пропифеназон Противовоспалительные препараты (НСПВП) - аспирин - ибупрофен - индометацин - мефенамовая кислота - диклофенак - кетопрофен - кеторолак - этодолак - напроксен - пироксикам - тиапрофеновая кислота * Примечание: аспирин относится и к ненаркотическим анальгетикам, и к противовоспалительным препаратам

Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств содержит 4 ненаркотических анальгетиков/антипиретиков/НСПВП, а именно:

- ацетилсалициловую кислоту (аспирин) - которая обладает и анальгезирующим, и жаропонижающим свойствами;
- парацетамол - анальгетик без значительных противовоспалительных свойств;
- ибупрофен - противовоспалительный препарат, который также эффективен как болеутоляющее; и
- индометацин - противовоспалительное лекарство с болеутоляющими свойствами.

Ибупрофен и индометацин включены сюда как представители терапевтической группы, и в зависимости от стоимости и наличия можно заменять их другими лекарствами этой же группы [28]. Вместо ибупрофена такими лекарствами могут быть другие производные пропионовой кислоты - напроксен, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, пирпрофен, оксапрозин, индопрофен или тиапрофеновая кислота; а вместо индометацина - сулиндак.

Опубликованный в 1986 г. обзор движения "Международные действия за здоровья" (HAI) выявил, что в 1985 г. на рынке лекарств в Африке, Индонезии, Индии, Среднего Востока и стран Карибского бассейна не должны были использоваться три четверти анальгетиков - либо поскольку они содержали потенциально опасные ингредиенты, являлись нерациональными или неэффективными комбинациями, или просто были неоправданно дорогими по сравнению с равноэффективными альтернативными средствами на рынке [29].

Обзор лекарств производства германских фирм, которые в 1988 г. предлагались на фармацевтическом рынке в 7 регионах мира (Африка, Бразилия, Центральная Америка, Колумбия, Индия, Мексика, Филиппины) обнаружил, что 77% из 81 анальгетика были "ненадлежащими" [30]. Лекарства классифицировались как ненадлежащие по следующим критериям: если они являлись нерациональными комбинациями, отсутствовали данные об эффективности, имелись более безопасные альтернативные средства, использовались неподходящие лекарственные формы, или содержание активного ингредиента было недостаточным.

Комбинированные продукты

Одним из способов, при помощи которого фирмы пытаются сделать анальгетики собственного производства отличными от продуктов конкурентов, - это добавить дополнительные ингредиенты и создать комбинированный препарат. В число популярных продуктов входят:

- аспирин и/или парацетамол с кодеином
- парацетамол или аспирин с декстропропоксифеном
- аспирин и/или парацетамол с кофеином
- парацетамол с пентазоцином
- аспирин или парацетамол с витаминами
- аспирин и/или парацетамол с фенацетином
- аспирин или парацетамол с производным пиразолона
- аспирин или парацетамол с барбитуратом.

Как показано в таблице 11.2, обзор руководств по назначению образца 1988 г. из 13 регионов мира выявил, что чуть менее 40% анальгетиков были комбинированными продуктами. К 1990 г. руководства по назначению лекарств в Африке, Карибском бассейне, на Среднем Востоке и в Пакистане показывали, что треть анальгетиков в этих регионах были комбинированными продуктами. И это несмотря на годами высказываемые рекомендации независимых экспертов, что использование комбинированных продуктов не обеспечивает реального преимущества, может приносить вред и безусловно является более дорогостоящим. Как говорится в одном учебнике клинической фармакологии, "накапливается все больше доказательств того, что анальгезирующие смеси могут с большей вероятностью вызывать повреждения почек, чем лекарства с одним ингредиентом [31]."

Таблица 11.2. Сравнение анальгетиков на рынках некоторых стран (1987-1990)

Страна/регион	Год	Всего аналь- гетиков	Количество и % лекарств, содержащих
			дипирон		другие пиразолоны		барбитураты		витамины		комбинации
			Колич.	%	Колич.	%	Колич.	%	Колич.	%	Колич.	%
Африка	1988	126	21	17	11	9	9	7	1	1	50	40
Бразилия	1987-8	261	155	60	3	1	1	<1	34	13	135	52
Карибы	1988	68	12	18	0		0		0		28	41
Гонконг	1988	80	5	6	5	6	1	1	3	4	27	34
Индия	1988	73	18	25	3	4	2	3	0		48	66
Индонезия	1988	176	63	36	8	5	3	2	43	24	72	41
Малайзия и Сингапур	1988	116	0		4	3	0		7	6	28	24
Мексика	1987	153	92	60	5	3	0		13	9	68	44
Средний Восток	1988	146	24	16	12	8	9	6	4	3	57	39
Пакистан	1987	205	26	13	4	2	4	2	3	2	60	29
Филиппины	1988	179	6	3	1	1	0		1	1	17	10
Южная Африка	1988	135	8	6	2	2	5	4	2	2	98	73
Таиланд	1988	133	28	21	3	2	0		2	2	28	21
Итого	1988	1851	458	25	61	3	34	2	113	6	716	39
Африка	1989	121	18	15	9	7	1	1	2	2	42	35
Карибы	1989	66	12	18	6	9	0		0		26	39
Средний Восток	1989	143	21	15	10	7	1	1	4	3	50	35
Пакистан	1988-9	177	21	12	2	1	1	1	3	2	49	28
Итого	1989	507	72	14	27	5	3	1	9	2	167	33
Африка	1990	115	18	16	9	8	1	1	2	2	41	36
Карибы	1990	66	12	18	6	9	0		0		26	39
Средний Восток	1990	141	21	15	10	7	1	1	5	4	52	37
Пакистан	1990	186	21	11	2	1	1	1	3	2	50	27
Итого	1990	508	72	14	27	5	3	1	10	2	169	33
Общий итог	1988-90	2866	602	21	115	4	40	1	132	5	1052	37

Источники: Africa: MIMS Africa: May 1988, July 1989, July 1990; Brazil: DEF 1987-88; Caribbean: MIMS Caribbean May 1988, Nov 1989, July 1990; Hong Kong: HKIMS April 1988; India: MIMS India Feb 1988; Indonesia: IIMS Feb 1988; Malaysia & Singapore: DIMS Feb 1988; Middle East: MIMS Middle East Apr 1988, Dec 1989, Jun 1990; Mexico: DEF 1987; Pakistan: QIMP: 1987, 1988-89, 1990; Philippines: PIMS: April 1988; South Africa: MIMS May 1988; Thailand: TIMS March 1988.

Американская медицинская ассоциация заявляет, что хотя смеси анальгетиков или комбинации анальгетиков с лекарствами других классов находятся среди наиболее широко используемых фармацевтических продуктов, "было поставлено относительно немного хорошо контролируемых исследований, чтобы установить их сравнительную эффективность [32]." С этим мнением согласна и Британская медицинская ассоциация: "Имеется мало доказательств, что препараты, содержащие более одного анальгетика, более эффективны, чем монокомпонентный препарат. Комбинированный препарат может также комбинировать побочные эффекты лекарств обоих классов. По эти причинам обычно рекомендуется использовать препарат с одним ингредиентом [33]."

Согласно Британскому национальному фармакологическому справочнику, "Не рекомендуются комбинированные анальгезирующие препараты, содержащие, например, аспирин, парацетамол и кодеин. Предпочтение должно отдаваться назначению препаратов с одним ингредиентом, так как комбинации препаратов редко обладают реальным преимуществом и осложняют лечение при передозировке [34]." Следовательно, хотя сочетание, например, аспирина или парацетамола с таким наркотическим болеутоляющим, как кодеин, может считаться рациональным в лечении некоторых типов боли от умеренной до сильной, "рекомендуется в большинстве случаев... назначать два этих средства раздельно с тем, чтобы можно было индивидуально отрегулировать дозу [35]." В 1991 г. IKS, швейцарский орган регламентации, объявил, что все комбинации анальгетиков с кодеином должны отпускаться только по рецепту. IKS заявил, что те фирмы, которые желают продолжать сбывать эти продукты как препараты ОБР, могут это делать, если исключат из их состава кодеин и подадут заявку на изменение своего продукта. IKS обещал рассматривать эти заявки без каких-либо дополнительных вопросов, если в состав измененного препарата вместо кодеина не будет включен какой-то иной ингредиент [36].

Некоторые специфические комбинации критикуются особенно резко. "Не должно поощряться" использование декстропропоксифена в сочетании либо с аспирином, либо с парацетамолом [37]. Это объясняется тем, что "комбинации декстропропоксифена с парацетамолом или с аспирином при передозировке могут быть более опасными, чем аспирин или парацетамол сами по себе [38]." Передозировка декстропропоксифена может привести к угнетению дыхания, особенно в сочетании с алкоголем; после чего быстро наступает сердечная недостаточность и смерть [39]. Трагично, но именно поэтому данное лекарство стало популярным и эффективным способом самоубийства. Повсеместное наличие анальгетиков, содержащих декстропропоксифен (как это следует из таблицы 11.3), вызывает определенную озабоченность.

Таблица 11.3. Анальгетики с содержанием декстропропоксифена на некоторых рынках лекарств

Фирма	Фирменное название	Другие ингред.	Страны/регионы, где имеется продукт
Darrow	Альгафан	Pa	BR
Darrow	Альгафан комп.	Dc	BR
Boeh.Mann.	Альгафан	Pa	AF88; CA88,89,90; ME88,89,90
Concept	Анадекс	Dp	IN
Arcana	Апа	Pa	HK
Fawns&McAllan	Кападекс	Pa	HK
Roussel	Корбутил	Pa	IN
SKF	Дапризал-П	As	IN
Lilly	Дарвоцет-Н	Pa	AF88,89,90; CA88,89,90; ME88,89,90
PCW	Депрогезик	Cf,Pa	PK87,89,90
Remedica	Дестирол	Pa	AF88,89,90; CA88,89,90; ME88,89,90
Jean-Marie	Декстропропоксифен	Ld	HK
Wilson's	Диагезик	Pa	PK87,89,90
Diba	Дибагезик	As	MX
Lilly	Дистальгезик	Pa	AF88,89,90; CA88; ME88,89,90; SA
Lilly	Дологезик-32	Pa	HK,MS,PH
Pharmador	Долорин	Cf,Co,Pa	SA
Al-Hikma	Долостоп	Pa	AF88,89,90; CA88; ME88,89,90
Al-Hikma	Долостоп-форте	Pa	AF88,89,90; CA88; ME88,89,90
Lilly	Долоксен комп.	As,Cf	AF88,89,90; CA88,89,90; HK; ME88,89,90; PH; SA; TH
Lilly	Долоксен-А	As	BR
Nordmark	Доло-неуротрат	Vi	MS
Synco	Долпоцетмол	Pa	HK
Covan	Доксифен	Pa	SA
Silanes	Эспазмо-квал	Dp,Dc	MX
Continentales	Фардолина комп.	Dp	MX
Lepetit	Фемидол	As,Cp,Pa,Cf	AF88,89; ME88,89,90
Mer-Nat.	Лентогезик	Pi,Gt	SA
Medochemie	Медонол	Pa	AF88,89,90; CA88,89,90; ME88,89,90
DuPont	Нео-перкодан	Pa	MX
Cipla	Норгезик	Pa	IN
Pharmador	Папрокс	Pa	SA
Protea	Парадекс	Pa	MS
JagsonPal	Парвон/(-Н)	Dz,Pa	IN
JagsonPal	Парвон-/П	Pa	IN
JagsonPal	Парвон-спаз	Di,Dz,Pa	IN
Wockhardt	Проксивон	Pa	IN
Silanes	Кваль	Pa	MX
Wockhardt	Спазмо-проксивон	Dc,Pa	IN
Ranbaxy	Судгинол	Pa	IN
Restan	Сунап-форте	Cf,Dh,Pa	SA
Wallace	Валагезик	Dz,Pa	IN
Wyeth	Вайгезик	Pa	IN

Расшифровка символов и источники:
As=аспирин; Cf=кафеин; Co=кодеин; Cp=хлорфенирамин; Dc=дицикломин; Dh=дифенгидрамин; Di=дипипанон; Dp=дипирон; Dz=диазепам; Gt=глютамин; Ld=лидокаин; Pa=парацетамол; Pi=пемолин; Vi=витамины. AF=АФРИКА: MIMS Africa: May 1988, July 1989, July 1990; BR=БРАЗИЛИЯ: DEF: 1987-88; CA=КАРИБЫ: MIMS Caribbean: May 1988, November 1989, July 1990; HK=ГОНКОНГ: HKIMS: April 1988; IN=INDIA: MIMS India: Feb 1988; MS=МАЛАЙЗИЯ И СИНГАПУР: DIMS: Feb 1988; ME=СРЕДНИЙ ВОСТОК: MIMS Middle East: April 1988, December 1989, June 1990; MX=МЕКСИКА: DEF: 1987; PK=ПАКИСТАН: QIMP: 1987, 1988-89, 1990; PH=ФИЛИППИНЫ: PIMS: April 1988; SA=ЮЖНАЯ АФРИКА: MIMS: May 1988; TH=ТАИЛАНД: TIMS: March 1988.

Включение кофеина в состав обезболивающих средств "не увеличивает ни анальгезирующий, ни противовоспалительный эффект препарата, и не исключено, что он может усилить раздражение желудка, вызванное аспирином" [40]. В большинстве случаев количество кофеина в таких комбинированных продуктах недостаточно, чтобы усилить анальгезирующий эффект парацетамола или аспирина [41]. По всей вероятности, в чашке чая или кофе содержится больше кофеина [42]. В Фармакологических основах терапии Гудмана и Гилмана отмечается, что "мало данных свидетельствуют об его эффективности для этой цели" [43]. В одном недавнем (апрель 1991 г.) исследовании указывается, что "До сих пор, насколько нам известно, ни одно опубликованное исследование с определенностью не установило роль кофеина как вспомогательного средства в анальгетике [44]." В самом исследовании предлагались некоторые ограниченные данные, свидетельствующие, что кофеин был полезен как вспомогательное средство в анальгетике, по крайней мере при боли от воспаленного горла, в течение двух часов. Другие недавние исследования не обнаружили значимых отличий между парацетамолом с кофеином и одним парацетамолом при головной боли [45], или между аспирином с кофеином и просто аспирином при умеренной послеоперационной оральной боли [46]. Одно исследование в Германии выявило, что имеется убедительная связь между заболеванием почек и регулярным использованием комбинированных продуктов парацетамола и аспирина, особенно если они принимаются вместе с кофеином [47].

Нерациональна комбинация парацетамола с пентазоцином. При пероральном употреблении пентазоцин проявляет "относительно слабую и непрогнозируемую анальгезическую активность". В отношении других анальгетиков был сделан вывод, что как при острой, так и при хронической боли они равно или более эффективны, и дают меньше побочных эффектов, чем пентазоцин [48].

Барбитураты сегодня имеют очень ограниченное самостоятельное клиническое применение, и в целом их следует избегать из-за проблем с зависимостью и возможных серьезных, часто смертельных, явлений абстиненции [49]. Их сочетанное использование с анальгетиками совершенно неоправдано.

Некоторые страны предприняли шаги по изъятию комбинированных анальгетиков. В Бангладеш запретили анальгетики в сочетании со спиртом, железом или витаминами. В Турции были изъяты с рынка анальгетики в комбинации с барбитуратами. Негативное отношение к анальгетикам в сочетании с витаминами как к нерациональной комбинации было высказано на Филиппинах, а в Индии производство, продажа и импорт этих препаратов были запрещены [50].

Аспирин

Большинство экспертов едины во мнении, что для лечения простой, периодически повторяющейся боли - зубной, головной, иногда эпизодической боли в спине - аспирин является "анальгетиком выбора" [51]. В Учебнике по боли написано: "В плане эффективности трудно создать что-то лучшее, чем аспирин. Ни одно из современных лекарств... не проявило существенных отличий в лучшую сторону [52]." Аспирин настолько популярен, что только в США ежегодно принимается более 40 миллиардов таблеток аспирина [53].

У аспирина есть свои недостатки. Его, вероятно, не следует принимать людям с неконтролируемым высоким кровяным давлением, или при нарушении свертываемости крови. Также не следует использовать аспирин людям, у которых астма, язвы или чувствительный желудок, или же аллергия на аспириноподобные лекарства [54]. Аспирин не рекомендуется детям до 12 лет, так как есть связь между его использованием и развитием синдрома Рейе - серьезного, потенциально смертельного заболевания у детей с вирусными инфекциями [55]. Главный хирург США в 1982 г. предупредил о недопустимости применения аспирина или других салицилатов для детей, болеющих ветряной оспой или гриппом; в 1986 г. подобные предупреждения были опубликованы в Великобритании, и все лекарственные формы аспирина для детей были изъяты с рынка [56]. В Перу в 1990 г. имелось не менее 5 специальных педиатрических продуктов против гриппа, содержащих аспирин [57]. В марте 1990 г. австралийская фирма Nicholas в Восточной Африке рекламировала свой фирменный аналог аспирина таблетки Аспро даже для годовалых детей "от головной, зубной, ушной боли, жара, простуды и гриппа" [58].

Аспирин: чтобы не болела голова о сердечной боли

В конце января 1988 г. акции фирмы Reckitt and Colman на Лондонской бирже стали резко расти в цене; на другом берегу Атлантического океана такой же бум наблюдался с акциями Sterling и Bristol Myers. Все три фирмы являются крупными производителями аспирина. Все три пожинали плоды удивительного объявления в New England Journal of Medicine, где говорилось, что если принимать таблетку аспирина через день, то для здорового человека это может снизить риск приступов стенокардии примерно на 50%. Это утверждение основывалось на предварительных результатах исследования 22000 врачей-мужчин в США, половина из которых принимала аспирин, а другая половина - плацебо. Исследователи остановили испытание на два года раньше запланированного срока, чтобы опубликовать результаты и "помочь спасти жизни". Неудивительно, что эта новость была вынесена в заголовки мировой печати. Например, журнал Newsweek напечатал статью об результатах исследования на своей обложке. Поначалу выражалось некоторое беспокойство о том, что информация была обнародована без привлечения внимания к факту, что хотя вероятность приступов стенокардии может сократиться, из-за свойства аспирина разжижать кровь могут возрасти геморрагические приступы (кровотечения). (Это свойство означает, что аспирин является ценным средством в лечении приступов, вызываемых кровяными тромбами; согласно данным, он снижает риск повторного приступа примерно на 25-30%). Управление США по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами попросило фирмы-изготовители аспирина подождать с утверждениями о том, что этот препарат предотвращает приступы стенокардии. Окончательный доклад об исследовании врачей был опубликован в New England Journal of Medicine в июле 1989 г. В целом было отмечено снижение риска приступов стенокардии на 44%; однако это снижение со всей очевидностью отмечалось лишь у мужчин в возрасте 50 лет и старше; к тому же исследование не выявило значительного снижения опасности летального исхода, обусловленного всеми сердечно-сосудистыми факторами. Другое исследование - второе международное исследование выживаемости после инфаркта [ISIS-2], в котором в 16 странах наблюдались 17000 пациентов, только что перенесших инфаркт и леченных либо аспирином, либо тромболитическим лекарством под названием стрептокиназа, либо обоими этими лекарствами, либо плацебо. Исследователи обнаружили, что одна таблетка аспирина ежедневно в течение месяца снижала риск смертельного исхода на 23%, стрептокиназа сама по себе - на 25%, а оба препарата вместе - по крайней мере на 34%. Эмпирическое исследование почти 88000 медсестер в США, о котором сообщалось в 1988 г., выявило некоторые доказательства, что регулярное использование аспирина может быть связано с пониженным риском приступов стенокардии; однако не удалось установить, имелось ли значимое снижение риска смертельного исхода при сердечно-сосудистом заболевании.

Исследования по использованию аспирина в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний продолжаются. Учитывая детально описанные неблагоприятные эффекты аспирина, его использование без медицинского наблюдения в попытке предотвратить приступы стенокардии является неразумным и может привести к осложнениям.

Источники: Sources: Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group, "Preliminary report: Findings from the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study", New England Journal of Medicine, Vol 318, No 4, 28 Jan 1988, pp262-4; Relman, A.S., "Aspirin for the primary prevention of myocardial infarction&qout;, New England Journal of Medicine, Vol 318, No 4, 28 Jan 1988, pp245-6; Steering Committee of the Physicians' Health Study' Health Study Research Group/Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study', New England Journal of Medicine, Vol 321, No 3, 20 Jul 1989, pp129-35; Fuster, V., Cohen, M. and Halperin, J., "Aspirin in the prevention of coronary disease", New England Journal of Medicine, Vol 321, No 3, 20 Jul 1989, pp183-5; ISIS-2 Collaborative Group, "Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17, 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2", Lancet, No 8607, 13 Aug 1988, pp. 349-60; Hershey, LA., "Stroke prevention in women: role of aspirin versus ticlopidine", American Journal of Medicine, Vol 91, No 3, Sep 1991, pp288-92; Leppard, D., "Aspirin: a headache for science", The Sunday Times (London), 31 Jan 1988, pA10; Clark, M., "What you should know about heart attacks", Newsweek, 8 Feb 1988, pp42-6; Kingman, S., "Will an aspirin a day keep the doctor away?", New Scientist, 11 Feb 1988, p26; Anon., "FDA checks aspirin claims", New Scientisti, 10 Mar 1988; Anon., "Aspirin cuts deaths after heart attacks", New Scientist, 7 Apr 1988, p22; Anon., "Aspirin prevents first Ml in women?", Scrip, No 1639, 2 Aug 1991, p25; Graedon, J. and Graedon, Т., Graedon's Best Medicine: from herbal remedies to high-tech Rx breakthrough, New York, Bantam Books, 1991, p79.

Парацетамол

Если не рекомендуется использовать аспирин, следующим лекарством выбора будет парацетамол (также известный во многих странах как ацетаминофен, Панадол, Тайленол), "вероятно, чуть менее эффективное", но "очень хорошо переносимое альтернативное лекарство" [59]. Парацетамол действует "менее раздражающе на желудок" [60]. Однако регулярное и продолжительное использование парацетамола может привести к поражению печени и почек, а передозировка может вызвать серьезное поражение печени, иногда приводящее к смерти [61]. В США за десятилетний период с 1976 по 1985 гг. были получены сообщения о более 11000 случаев возможной подозреваемой передозировки парацетамола [62]. По оценкам, отравление парацетамолом составляет 5% от общего числа лекарственных отравлений в США и Великобритании [63]. В 1986 г. 200 людей в Великобритании приняли чрезмерную дозу парацетамола [64]. Достаточно лишь 20-30 таблеток (10-15 г) парацетамола, чтобы вызвать потенциально смертельное поражение печени [65].

Лучшим советом будет использовать парацетамол - или любой другой анальгетик - в умеренных количествах. Двое ученых, исследовавших возможный риск поражения почек при использовании парацетамола, пришли к выводу, что "наивно думать, что это или любое другое лекарство безопасно при всех обстоятельствах, при любом использовании и для всех пациентов. По-видимому, разумно не поощрять ненужное каждодневное использование ацетаминофена [66]."

Врач в Университете Вандербильта советует, что "осторожность в использовании ацетаминофена в определенных ситуациях будет, очевидно, разумной. Следует избегать его использования для пациентов с активными процессами в печени и свести до минимума - для тех людей, которые регулярно потребляют алкоголь" [67].

Анальгетики и алкоголь: плохая смесь

В 1991 г. на испанском телевидении показывали рекламный сюжет, где супружеская пара возвращалась домой после вечеринки. Один из них жалуется на головную боль, другая - на расстройство желудка; оба принимают Алка-зельцер - быстрорастворимый препарат, содержащий аспирин, фосфат кальция, бикарбонат натрия и лимонную кислоту. Похожую рекламу показывали в Великобритании; а в США на упаковке препаратов Алка-зельцер есть надпись, которая гласит об их пользе при "расстроенном желудке с головной болью, вызванных излишествами". В 1991 г. в городе Барранкилья, Колумбия, пакетики Алка-зельцер входили в содержимое мини-бара в самом престижном пятизвездном отеле; причем каждый вечер для гостей отеля на подушке оставляли дополнительно пакетик с двумя таблетками Аспирина (фирменного быстрорастворимого аспирина Bayer). Надпись на пакетике Аспирина гласила: "спите спокойно без боли... с Аспирином, не раздражающей ваш желудок." ("Buenas noches sin dolor... con Aspirina, quй no irritata su estуmago!")

Как указывает Ален По (Alain Po), "распространенная практика использования аспирина для снятия похмелья должна быть поставлена под сомнение". Аспирин бесспорно раздражает желудок, вызывает желудочное кровотечение и боль, и может быть причиной язвы. Этот же эффект оказывает алкоголь; и оба они вместе просто увеличивают этот риск.

Использование парацетамола также чревато риском. Британская медицинская ассоциация утверждает, что "большие дозы парацетамола могут быть токсическими, если вы регулярно употребляете алкоголь даже в умеренных дозах". Имеются также данные, согласно которым алкоголь может увеличивать вероятность поражения печени и при использовании меньших доз парацетамола.

Ибупрофен также не является препаратом, который можно сочетать с алкоголем. В отличие от аспирина, ибупрофен редко вызывает кровотечение в желудке; однако так же, как и с аспирином, алкоголь увеличивает риск желудочных расстройств от применения ибупрофена.

Источники: Ро, A.L.W., Non-Prescription Drugs, (2nd edn), Oxford, Blackwell Scientific, 1990, pp520; Figueras, A., Juan, J., et al, "Misuse of aspirin for abdominal discomfort", Lancet, Vol 338, No 8765, 24 Aug 1991, pp506-7; Diamond, J., "They'll never swallow that", Sunday Times Magazine, 17 May 1987, pp82-4; Henry, J. (ed.), The British Medical Association Guide to Medicines & Drugs, London. Dorling Kindersley, (2nd edn) 1991, pp195, 286, 332.

Ибупрофен

Такие НСПВП, как ибупрофен, как правило, стоят дороже, чем аспирин или парацетамол, и совсем не обязательно более эффективны. Однако, в ограниченном количестве исследований было установлено, что ибупрофен по крайней мере так же эффективен или более эффективен, чем аспирин. Значительным преимуществом ибупрофена является то, что для него характерна низкая частота побочных эффектов и он, как правило, переносится лучше, чем аспирин [68]. Однако, его не рекомендуется использовать беременным или кормящим грудью женщинам [69]. FDA США требует, чтобы маркировка таблеток ибупрофена в 200мг содержала предупреждение о том, что "особенно важно не использовать ибупрофен в течение последних трех месяцев беременности, за исключением случаев, когда врач его назначает специально, потому что он может повредить неродившемуся ребенку или вызвать осложнения при родах [70]." Ибупрофен не рекомендуется детям в возрасте до 1 года [71].

Комбинированный препарат, который помогает при передозировке парацетамола

В 1975 г. др. Андре Маклин (Andrе McLean), профессор токсикологии университетской больницы в Лондоне, предложил добавлять к таблеткам парацетамола метионин - препарат, который служит антидотом при передозировке парацетамола. Одна из причин этого сочетания заключалась в том, что если антидот не дать в течение 10-12 часов, он не окажет эффекта. Британская группа по технологиям и фирма Sterling Winthrop (один из главных производителей парацетамола) совместно разработали такой продукт (Паметон), который получил лицензию в Великобритании в 1983 г. и поступил в неограниченную продажу в 1986 г. Одним недостатком Паметона является его высокая цена: в 1991 г. таблетка, содержащая 500 мг парацетамола плюс 250 мг метионина стоила примерно в 9 раз больше, чем 500 мг таблетка непатентованного парацетамола. Тем не менее, Паметон как в финансовом, так и в человеческом плане значительно дешевле, если сравнить его с дополнительным лечением в случае передозировки парацетамола.

Когда в 1986 г. этот продукт поступил на рынок, Sterling Winthrop почти не освещала это событие. Представитель фирмы Деннис Бойлз (Dennis Boyles) признал, что они были достаточно скрытными в отношении нового лекарства. Он сказал репортеру Sunday Times: "Вероятно, нам следовало бы больше его популяризовать, и весьма разумно было бы иметь эту вещь в доме, где нет детей." Один британский фармацевт предположил, что причина такой скромности фирмы заключалась в том, что реклама этого средства могла бы внушить людям мысль о том, что парацетамол небезопасен, а это несомненно повлияло бы на большие продажи фирмой анальгетиков с содержанием парацетамола, таких как Панадол.

Если передозировка парацетамола действительно произошла, обычное лечение (в пределах 10-12 часов) проводят таблетками метионина, или в пределах 15-16 часов - ацетилцистеином внутривенно или жидким ацетилцистеином, или таблетками - там, где они имеются.

Источники: ВМА and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, ВМА and The Pharmaceutical Press, No 22, Sep 1991, p18; Diamond, J., "They'll never swallow that", Sunday Times Magazine, 17 May 1987, pp82-4; "Cold shoulder for "safe" paracetamol", New Scientist, 18 Dec 1986; McLean, A.E.M., "Why do patients still die from paracetamol poisoning?", British Medical Journal, Vol 293, 1 Nov 1986, p1172; Oilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p658; Dukes, M.N.G. (ed.), Side Effects of Drugs Annual II, Amsterdam, Elsevier, 1987, pp80-1.

Трамадол

Трамадол впервые появился в Германии в 1977 г.; его выпустила германская фирма Grunenthal. Это наркотический анальгетик, который, по-видимому, способен вызывать зависимость с меньшей вероятностью, чем морфий, и в меньшей степени угнетать дыхание и оказывать седативный эффект, чем другие опиоидные лекарства [72]. Данный продукт имеется на рынке лекарств в Японии, нескольких странах Азии и Латинской Америки; поданы заявки на получение лицензии в нескольких европейских странах [73]. Однако пока слишком мало клинических данных, чтобы определить роль этого лекарства в снятии боли.

Глафенин

Глафенин - это еще один анальгетик, широко распространенный во многих развивающихся странах, который также предлагает германская фирма Hoechst или ее французская дочерняя фирма Roussel. В 1984 г. в мире было продано этого лекарства примерно на 30 миллионов долларов США, что позволило ему занять место в первой десятке продуктов Hoechst. В 1986 г. во Франции он был самым продаваемым анальгетиком, отпускаемым по рецепту [74]. К 1990 г. объем продаж во Франции достиг примерно 4,2 миллионов упаковок; этот продукт имелся на рынке в более чем 70 странах всего мира [75]. Тем не менее, в международной научной литературе немного информации об эффективности этого продукта по сравнению с другими анальгетиками.

Таблица 11.4. Анальгетики с содержанием глафенина на некоторых рынках лекарств

Фирма	Фирменное название	Другие ингред.	Страны/регионы, где имеется продукт
Roussel	Адалгур*	Th,Mp	AF88,89,90; CA88,89,90; ME88,89,90
Biomedis	Блофенин		ID
Pyridam	Цитофен		ID
Meprofarm	Фенал		ID
Terramedic	Фланин		PH
Unilab	Глафенин		PH
Siam B.	Глафин		TH
United Amer.	Глафин		PH
Pharos	Глафен		ID
Roussel/Hoechst	Глифанан*		AF88,89,90; BR; CA88;89,90; ID; MS; ME88,89,90; PH; TH
Sarsa/Hoechst	Глифарелакс*	Th	BR
Pyridam	Нейро-цитофен	Vi	ID
Biomedis	Ревалан		PH
Biomedis	Скелан-форте	Cs,Pk	PH

* изъяты, май 1992

Расшифровка символов и источники:
Cs=каризопродол; Mp=мепробамат; Pk=фенилбутазон; Th=тиоколхикозид; Vi=витамины. AF=АФРИКА: MIMS Africa: May 1988, July 1989, July 1990; BR=БРАЗИЛИЯ: DEF: 1987-88; CA=КАРИБЫ: MIMS Caribbean: May 1988, November 1989, July 1990; ID=ИНДОНЕЗИЯ: IIMS: Feb 1988; MS=МАЛАЙЗИЯ И СИНГАПУР: DIMS: Feb 1988; ME=СРЕДНИЙ ВОСТОК: MIMS Middle East: April 1988, December 1989, June 1990; PH=ФИЛИППИНЫ: PIMS: April 1988; TH=ТАИЛАНД: TIMS: March 1988.

Эта реклама в 1988 г. на Филиппинах подчеркивает "чрезвычайно хорошую переносимость" Глифанана. В 1992 г. лекарство было изъято во всем мире из соображений безопасности - соображений, которые были очевидны в течение более 10 лет.

Однако, он действительно регулярно упоминается в сообщениях о побочных эффектах. Во Франции по частоте лекарственно-зависимого поражения почек его опережает только фенацетин [76]. Поражение печени также "периодически наблюдается у пациентов, принимающих глафенин", причем для него характерны высокий уровень развития желтухи и смертности [77]. В 1980, 1981 и 1982 гг. во Франции глафенин фигурировал в большем количестве сообщений о неблагоприятных действиях лекарства (НДЛ), чем какой-либо другой препарат; между 1 апреля 1980 г. и 31 октября 1982 г. французские надзорные органы получили 734 сообщения о реакциях, предположительно вызванных глафенином [78]. В Нидерландах со времени его регистрации в 1967 г. глафенин чаще других назывался в качестве причины лекарственно-зависимой анафилаксии (аллергической реакции, способной вызвать смертельный шок); например, в 1980-84 гг. в Нидерландский Центр мониторинга неблагоприятных действий лекарств поступило 121 сообщение об анафилактической реакции на глафенин [79]. Считается, что в мире глафенин был причиной 14 смертельных случаев [80].

Основываясь главным образом на информации из Нидерландов, Федеральное управление здравоохранения Германии в начале 1980 г. занялось детальным рассмотрением этого лекарства. Прежде чем этот процесс зашел слишком далеко, Hoechst в 1983 г. без лишнего шума изъяла глафенин с германского рынка. В штаб-квартире Hoechst уверяли, что изъятие глафенина было чисто маркетинговым решением [81].

В 1985 г. Hoechst/Roussel в рекламе на страницах East African Medical Journal продвигала свой аналог глафенина Гилфанан как "анальгетик будущего". В 1990 г. на Филиппинах фирма рекламировала глафенин как лекарство с "чрезвычайно хорошей переносимостью" [82].

1 января 1991 г. Roussel изъяла глафенин с рынка Бельгии по просьбе бельгийского государственного секретаря здравоохранения Роже Делизе (Roger Dйlizйe). Г-н Делизе сказал, что причиной изъятия были неблагоприятные эффекты лекарства, в том числе в Бельгии два смертельных случая у пациентов, которые принимали препарат без консультаций с врачом [83]. В начале 1992 г. Европейский Комитет по патентованным медицинским продуктам (СРМР) рекомендовал отозвать разрешения на сбыт глафенина из-за высокого риска наступления анафилактического шока [84]. В последствии разрешения были отозваны или временно приостановлены в Испании, Франции, Нидерландах, Италии и Португалии,[85] и в мае 1992 г. Roussel объявила о всемирном изъятии своего продукта, хотя другие фирмы, возможно, производят его до сих пор [86].

Фенацетин

Фенацетин впервые стал применяться в терапии в 1887 г., и по структуре он очень похож на парацетамол, который является метаболитом фенацетина. Неудивительно, что этот препарат обладает анальгезирующим эффектом, похожим на парацетамол, но в настоящее время он повсеместно признан слишком токсичным для регулярного использования. Также обнаружено, что он является канцерогеном, и существует убедительная связь между его продолжительным использованием и высокой частотой почечных заболеваний и анемии [87].

Крупное двадцатилетнее эпидемиологическое исследование злоупотребления анальгетиками, проведенное в Швейцарии, обнаружило, что регулярное использование фенацетина повышало риск гипертонии и повышало риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака или почечных заболеваний. Исследование зарегистрировало 74 случаев смерти среди 623 женщин, использовавших фенацетин, по сравнению со всего 27 смертями в совместимой контрольной группе, что означает показатель относительного риска в 2,2. Анализ относительного риска смертельного исхода в результате почечного заболевания дал цифру 16,1 [88].

Менее достоверное исследование в США по методу "случай-контроль", в котором изучались 554 взрослых с недавно диагностированной болезнью почек, выявило, что ежедневно использовавшие какой-либо анальгетик (фенацетин, парацетамол или аспирин) подвергались в два раза большему риску заболевания почек, чем те, кто использовал анальгетики изредка. Самый высокий риск развития почечного заболевания был у тех, кто принимал фенацетин каждый день (соотношение 1 к 5,11), хотя риск сохранялся и при ежедневном использовании парацетамола (соотношение 1 к 3,21) [89].

Таблица 11.5. Анальгетики с содержанием фенацетина на некоторых рынках лекарств

Фирма	Фирменное название	Другие ингред.	Страны/регионы, где имеется продукт
Teuto	Анальгин	As,Cf,Bt	BR
PPP	Аспагин	As	PK87
Vernleigh	Кодаспазол	As,Co	SA
Vernleigh	Контрадол	As,Co,Cf,Pb,Pl	SA
Pfizer	Корибан	As,Cf,Cp,Pf,Vi	PK87,89,90
AFD	Малдрин	Bb,Pc	PK87
Riker	Норгезик-форте	As,Cf,Or	CA88,89,90
Vernleigh	Трикодеин	As,Co	SA

Расшифровка символов и источники:
As=аспирин; Bb=бутобарбитон; Bt=буталбитала бутилбромид; Cf=кафеин; Co=кодеин; Cp=хлорфенирамин; Or=орфенадрин; Pb=фенобарбитон; Pc=фенилсемикарбазид; Pf=фенилпропаноламин; Pl=фенолфталеин; Vi=витамины. BR=БРАЗИЛИЯ: DEF: 1987-88; CA=КАРИБЫ: MIMS Caribbean: May 1988, November 1989, July 1990; PK=ПАКИСТАН: QIMP: 1987, 1988-89, 1990; SA=ЮЖНАЯ АФРИКА: MIMS: May 1988.

Редакционная статья в New England Journal of Medicine с комментариями швейцарского исследования указала на то, какие последствия для здоровья населения будет иметь дальнейшее нахождение фенацетина на рынке. В статье говорилось, что "рекомендуется убрать фенацетин, как в виде самостоятельного препарата, так и в виде компонента комбинированного средства, в странах, в которых использование этого лекарства по-прежнему разрешено" [90].

Совет FDA США уже в 1977 г. постановил, что фенацетин "небезопасен для использования как ОБР-лекарство по причине высокого потенциала для злоупотребления, высокого риска для почек и отсутствия компенсирующих эти риски преимуществ данного препарата". Совет также предложил, что он "должен быть удален из комбинированных анальгетических препаратов" [91]. В 1983 г. он был изъят в США и запрещен для экспорта [92].

Фенацетин также был запрещен или изъят в Канаде, Чили, на Кипре, в Дании, Египте, Финляндии, Германии, Индии, Израиле, Италии, Японии, Малайзии, Маврикие, Непале, Нидерландах, Новой Зеландии, Нигерии, Норвегии, на Филиппинах, в Руанде, Саудовской Аравии, Суринаме, Швеции, Таиланде, Турции, Великобритании и Йемене [93].

Несмотря на эти регламентирующие действия, по-прежнему обнаруживаются некоторые анальгетики, содержащие фенацетин. Как показано в таблице 11.5, продукты с содержанием фенацетина находились на рынке в странах Карибского бассейна и Пакистана в 1988, 1989 и 1990 гг.; и в Бразилии и Южной Африке - в 1988 г.

Пиразолоны

Пиразолоны также берут свое начало в конце XIX века. Большинство из них сейчас уже исчезло с рынка вследствие их потенциальной способности вызывать агранулоцитоз (жизнеугрожающее состояние, при котором количество белых кровяных клеток уменьшается, что делает человека уязвимым для многих заболеваний) [94]. Однако несколько продуктов еще остались; среди них фенилбутазон, пропифеназон и дипирон, а также появившийся позднее апазон.

Вначале фенилбутазон обычно резервировали для купирования боли при артритах особого типа (см. главу «НСПВП»). Новое лекарство апазон сейчас тоже пытаются использовать при некоторых формах артрита. Пропифеназон и дипирон (Анальгин) - средства, наиболее часто встречающиеся в анальгетиках; из них двоих более популярен дипирон.

Для германской фирмы Hoechst, основного производителя дипирона (Анальгина), этот продукт имеет очень важное значение. В 1987 г. два продукта дипирона фирмы Hoechst - Новалгин и Баралгин - обеспечивали более 5% от всего объема мировых продаж фирмы [95]. В 1991 г. продажи одного только Новалгина в мире достигли 125 миллионов долларов США, что составляло 2,3% общих продаж фирмы [96]. Как показано в таблице 11.2, дипирон встречался в 25% анальгетиков на рынке в 13 областях мира; а в 1990 г. в Африке, Карибском бассейне, на Среднем Востоке и в Пакистане каждый седьмой анальгетик содержал дипирон.

Использование дипирона или другого препарата группы пиразолонов в лечении острой боли малообосновано или вообще неоправдано. Согласно руководству по медикаментам Мартиндейл, из-за риска агранулоцитоза использование дипирона "оправдано только в серьезных или жизнеугрожающих ситуациях, где альтернативного анальгетика не имеется, или он не подходит" [97]. Авторитетный учебник клинической фармакологии отмечает, что дипирон "печально известен" как причина агранулоцитоза и "вообще не должен использоваться, поскольку имеются адекватные заменители" [98].

Еще одной проблемой дипирона является его способность вызывать анафилактический шок (серьезную, распространенную аллергическую реакцию). Эта проблема до последнего времени недооценивалась. Согласно германскому учебнику фармакологии, риск вызванного дипироном шока при пероральном применении равен 1 к 50000, а для инъекций может достигать 1 к 5000 [99].

Уже в 1973 г. в издании Американской медицинской ассоциации Оценки лекарств (Drug Evaluations) говорилось, что "нельзя оправдать использование дипирона в качестве анальгетика общего действия, средства при артрите или стандартного жаропонижающего" [100]. В издании 1977 г. это лекарство было названо "устаревшим в США" [101], и в последующих изданиях о нем вообще не упоминалось. FDA США изъяла его с рынка и запретила его экспорт в 1977 г.[102].

Понемногу и в других странах предпринимаются действия, чтобы убрать дипирон и другие пиразолоны с рынка. В Федеративной Республике Германии в 1982 г. были изъяты из продажи восемьдесят анальгезических препаратов, содержащих пиразолон в комбинации с другим активным соединением (однако некоторым продуктам, содержащим дипирон в чистом виде или сочетанно, было разрешено остаться); в Израиле в 1983 г. были изъяты с рынка все комбинированные продукты, содержащие дипирон; в Мексике запрещены сочетания пиразолона с антигистаминами, сосудосуживающими средствами, противоотечными препаратами, мышечными релаксантами или витаминами; несколько комбинированные продуктов, содержащих пиразолоны, не рекомендуются на Филиппинах [103].

Дипирон запрещено импортировать в Австралию и Сингапур; он изъят или запрещен в Дании, Норвегии и Швеции; строго ограничен в Бангладеш, Египте, Германии, Греции, Израиле, Италии, Перу, на Филиппинах и в Венесуэле; в Мексике он не разрешен для использования в педиатрической практике [104].

Пропифеназон был запрещен или изъят в Ирландии и Турции [105]. Все пиразолоны строго ограничены в Германии, Греции, Японии и Саудовской Аравии [106].

Время действовать

Ненадлежащее использование анальгетиков может вызывать серьезные и иногда летальные побочные эффекты. Проблемой во всем мире является почечные заболевания или почечная недостаточность, вызванные анальгетиками. Там, где проводились хорошо поставленные исследования, можно было провести связь между значительной частью пациентов, которым была заменена почка или которые находились на диализе, и использованием анальгетиков. В 1987 г. в Австралии эта цифра составляла 13%; в 1986 г. в Германии она была равна 16.8%; в 1988 г. в Бельгии - 18% [107]. Будет серьезной ошибкой считать, что продукт "безопасен" только потому, что он отпускается без рецепта.

Дело еще более осложняет озадачивающая масса анальгетиков на рынке многих стран; причем все они рекламируются как более эффективные, более быстродействующие, или более безопасные в купировании боли. Как уже отмечалось, для многих из них эти утверждения научно не подтверждаются. В отношении некоторых продуктов данные ясно говорят о том, что риск перевешивает любую предполагаемую пользу. Настало время рационализировать подход к лечению боли.

Рекомендации к действию

1. Все анальгетики следует ограничить препаратами с одним ингредиентом (за исключением буферного аспирина, или комбинации парацетамола с антидотом метонином).
2. Все анальгетики, содержащие декстропропоксифен, глафенин, фенацетин или производные пиразолона, должны быть немедленно изъяты с рынка.
3. У всех анальгетиков на упаковке должно указываться воспроизведенное (непатентованное) наименование продукта, а также максимальные пределы дозировки, особенно в случае с парацетамолом.

Дополнительная информация дается в главах:
- Дипирон
- Нестероидные противовоспалительные препараты

Источники

1. McLeod, D.C., "An analgesic for non-prescription pain reliever promotions", Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Vol 22, Jun 1988, p503.
2. Grichnik, K.P. and Ferrante, P.M., "The difference between acute and chronic pain", Mount Sinai Journal of Medicine, Vol 58, No 3, May 1991, pp217-20.
3. Holland, A.J.A., Jackson, S.H.D. and Turner, P., "A survey of analgesic drug utilization within and between clinical units in a health district", International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, Vol 26, No 9, 1988, pp465-7.
4. Greenwald, H.P., "Interethnic differences in pain perception", Pain, Vol 44, 1991, pp157-63.
5. Po, A.L.W., Non-Prescription Drugs, Oxford, Blackwell Scientific, (2nd edn) 1990, p9.
6. According to a 1989 report, Accelerated Growth in Pain Management Markets: Forecasts of Pharmaceuticals, Devices and Alternative Treatments, by the Market Intelligence Research Company, reported in: Anon., "New Publications", Scrip, No 1483, 26 Jan 1990, p4.
7. According to a 1991 Frost and Sullivan report, The European Market for Pain Management Products - Pharmaceutical: Pain Control Devices & Alternative Medicines, reported in: Anon., "European pain relief market set to rise", Scrip, No 1587, 1 Feb 1991, p27.
8. Laurence, D.R. and Bennett, P.N., Clinical Pharmacology, Edinburg, Churhill Livingstone, (6th edn), 1987, p301.
9. Ibid, p302.
10. Acs, G. and Drazner, E., "The incidence of postoperative pain and analgesic usage in children", Journal of Dentistry for Children, Jan-Feb 1992, pp48-52.
11. Liebeskind, J.C., "Pain can kill". Pain, Vol 44, 1991, pp3-4.
12. Grichnik and Ferrante, op cit, pp217-20.
13. Laurence and Bennett, op cit, p303.
14. Gaukroger, P.В., "Paediatric analgesia: Which drug? Which dose?", Drugs, Vol 41, No 1, 1991, pp52-9.
15. Maunuksela, E-L. and Oikkola, K.T., "Pediatnc pain management" International Anesthesiology Clinics, Vol 29, No 2, May 1991, pp37-55 (However, pain resulting from chronic diseases or surgery does demand sensitive and often prophylactic therapy as children typically do not request analgesics as adults do.).
16. Grichnik and Ferrante, op cit, pp217-20.
17. Lebovits, A.H., "Chronic pain: the multidisciplinary approach", International Anesthesiology Clinics, Vol 29, No 1, 1991, pp1-7.
18. Ibid; Turk, D.C. and Rudy, Т.Е., "Neglected topics in the treatment of chronic pain patients - relapse, non-compliance, and adherence enhancement", Pain, Vol 44, 1991, pp5-28.
19. Parish, P., Medicines: A Guide for Everybody, (6th edn, revised), London, Penguin, 1989, p187.
20. Katz, J. and Melzack, R., "Auricular transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) reduces phantom limb pain", Journal of Pain and Symptom Management, Vol 6, No 2, Feb 1991, pp73-83.
21. Beecher, H.K., "The powerful placebo", Journal of the American Medical Association, Vol 159, 1955, pp1602-6.
22. Scarani, G., Beghi, E. and Tognoni, G., "Pharmacological treatment of a primary headache: analysis of current practice from a drug utilization study", Headache, Vol 27, Jun 1987, pp345-50.
23. Laurence and Bennett, op cit, p307.
24. Henry, J.(ed.), The British Medical Association Guide to Medicines & Drugs, London, Dorling Kindersley (2nd edn) 1991, p77.
25. Parish, op cit, p188.
26. Wall, P.D. and Melzack R., (eds), Textbook of Pain, London, Churchill Livingstone, 1984, p505.
27. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P. (eds), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p638.
28. WHO, "WHO Model List: revised in November 1991", WHO Drug Information, Vol 5, No 4, 1991, p182.
29. Chetley, A. and Gilbert, D., Problem Drugs, The Hague/Penang, Health Action International, 1986.
30. Hartog, R. and Schulte-Sasse, H., German and Swiss drug supplies to the Third World, Amsterdam/Zurich/Lausanne/Bielefeld, HAI-Europe/Berne Declaration Group/ BUKO Pharma-Kampagne, 1990, p32.
31. Gillies, H.C., Rogers, H.J., Spector, R.G. and Trounce, J.R., A Textbook of Clinical Pharmacology, (2nd edn), London, Hodder and Stoughton, 1986, p308.
32. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th edn) 1986, p76.
33. Henry, op cit, p77.
34. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 22, Sep 1991, p161.
35. Analgesic Guidelines Sub-Committee, Victorian Drug Usage Advisory Committee, Analgesic Guidelines, (1s1 edn), Toorak, Victorian Medical Postgraduate Foundation, 1988, p22.
36. Anon., "New Swiss analgesic prescribing rules", Scrip, No 1607, 12 Apr 1991, p9.
37. Analgesic Guidelines Sub-Committee, op cit, p192.
38. Parish, op cit, p192.
39. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p18.
40. Ibid, p161.
41. Laurence and Bennett, op cit, p307.
42. Po, op cit, p535.
43. Gilman, et al, p629.
44. Schachtel, B.P., Fillingim, J.M., et al, "Caffeine as an analgetic adjuvant: a doubleblind study comparing aspirin with caffeine to aspirin and placebo in patients with sore throat", Archives of Internal Medicine, Vol 151, Apr 1991, pp733-7.
45. Ward, N., Whitney, C., Avery, D. and Dunner, D., "The analgesic effects of caffeine in headache", Pain, Vol 44, 1991, pp151-5.
46. Forbes, J.A., Jones, K.F., et al, "Evaluation of aspirin, caffeine, and their combination in postoperative oral surgery pain", Pharmacotherapy, Vol 10, No 6, 1990, pp387-93.
47. Bennett, W.M. and DeBroe, M.E. "Analgesic nephropathy - a preventable disease", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 19, 11 May 1989, pp1269-71.
48. Hoskin, P.J. an Hanks, G.W., "Opioid agonist-antagonist drugs in acute and chronic pain states", Drugs, Vol 41, No 3, 1991, pp326-44.
49. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p132.
50. United Nations, Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments, 2nd issue, Doc No ST/ESA/192, New York, 1987, pp105, 107, 118.
51. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, p159.
52. Wall and Melzack, op cit, p507.
53. Jones, M.P. and Schubert, M.L., "What do you recommend for prophylaxis in an elderly woman with arthritis requiring NSAIDs for control?", American Journal of Gastroenterology, Vol 86, No 3, 1991, pp264-6.
54. Graedon,J. and Graedon, Т., Graedon’s Best Medicine: from herbal remedies to high-tech Rx breakthrough, New York, Bantam Books, 1991, p79.
55. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p159.
56. Lesser, F., "Aspirin: the slow gestation of a warning", New Scientist, 19 Jun 1986, p23.
57. Lopez, R. and Kroeger, A. (eds), Morbilidad у Medicamentos en Peru у Bolivia, Lima/ Heidelberg/Chimbote, Universidad Peruana Cayetano Heredia/Universidad de Heidelberg/Accion para la Salud, 1990, p146.
58. MaLAM letter to Nicholas, March 1990.
59. Wall and Melzack (eds), op cit, p507.
60. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p159.
61. Parish, op cit, p195.
62. Nelson, S.D., "Molecular mechanisms of the hepatotoxicity caused by acetaminophen", Seminars in Liver Disease, Vol 10, No 4, 1990, pp267-78.
63. Levy, M., "Adverse reactions to over-the-counter analgesics: an epidemiological evaluation", Agents Actions Supplement, Vol 25, 1988, pp21-31.
64. Diamond, J., "They'll never swallow that", Sunday Times Magazine, 17 May 1987, pp824.
65. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p18.
66. Sandier, D.P. and Weinberg, C.R., "Analgesic use and chronic renal disease", New England Journal of Medicine, Vol 321, No 16, 19 Oct 1989, pp1126-7.
67. Burk, R.F., "N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 21, 25 May 1989, p1418.
68. AMA, op cit, p75.
69. Gilman, et al, op cit, pp665-6.
70. Physicians' Desk Reference, Oradell, N.J., Medical Economics Company, 44th edn, 1990, p2293.
71. Anon., "Junifen suspension-ibuprofen for febrile children", Drug and Therapeutics Bulletin, Vol 29, No 3, 4 Feb 1991, pp11-12.
72. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p1321.
73. Anon., "Grunenthal pursues tramadol", Scrip, No 1509, 27 Apr 1990, p34.
74. Offerhaus, L., "Glafenine: Kiespijn of kiespijn?" (Glafenine: toothache or toothache?), Nederlands Tijdschr Geneeskd, Vol 132, No 40, 1988, pp1853-57.
75. Anon., "Glafenine withdrawn in Belgium", Scrip, No 1581, 11 Jan 1991, p34. In 1991, glafenine was marketed in 78 countries, according to an article in The Lancet (Vol 339, 8 Feb 1992, p357).
76. Offerhaus, op cit, pp1853-57.
77. Dukes, M.N.G. and Beeley, L. (eds), Side Effects of Drugs Annual 12, Amsterdam, Elsevier, 1988, p90.
78. Offerhaus, op cit, pp1853-57.
79. Stricker B.H.Ch., de Groot, R.R.M. and Wilson, J.H.P., "Anaphylaxis to glafenine", Lancet, Vol 336, No 8720, 13 Oct 1990, pp943-4.
80. Herxheimer, A., "Belgium: Withdrawal of glafenine", Lancet, Vol 337, No 8733, 12 January 1191, p102.
81. BUKO Pharma-Kampegne, Hoechst: A Cause of Illness?, Bielefeld, BUKO Pharma-Kampange, 1987, pp21-2
82. MaLAM letter to Roussel, June 1990.
83. Anon., Scrip, No 1581, op cit, p34.
84. Anon., "Glafenine withdrawal recommended", Scrip, No 1685, 22 Jan 1992, p23.
85. Anon., "Withdrawal of glafenine", Lancet, Vol 339, No 8789, 8 Feb 1992, p357.
86. Anon., "Glafenine: voluntary withdrawal", WHO Drug Information, Vol 6, No 2, 1992, p57.
87. Sanberg, P. and Krema, R.M.T., Over-the-counter Drugs: harmless or hazardous?, London, Burke Publishing, 1988, p49.
88. Dubach, U.C., Rosner, B. and Stunner, Т., "An epidemiological study of abuse of analgesic drugs: effects of phenacetin and salicylate on mortality and cardiovascular morbidity (1968 to 1987)", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 19,11 May 1989, pp155-60.
89. Sandier, D.P., Smith, J.C., et al, "Analgesic use and chronic renal disease", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 19, 11 May 1989, pp1238-43.
90. Stolley, P.D., "The risks of phenacetin use", New England Journal of Medicine, Vol 324, No 3, 17 Jan 1991, pp191-3.
91. Graedon.J., The People's Pharmacy-2, New York, Avon Books, 1980, p41.
92. United Nations, op cit, p77.
93. Ibid, pp76-8; Anon., "FRG voluntary phenacetin withrawals", Scrip, No 1081, 3 Mar 1986, p3; Consumers' Association of Penang, Drugs and the Third World: Phenacetin risks, benefits and marketing in Malaysia, Penang, CAP, 1986, p4.
94. Gilman, et all, op cit, pp654-5.
95. Anon., "Hoechst in 1987 and 1988", Scrip, 23 Mar 1988, p14.
96. Anon., "Good growth for Hoechst Pharma", Scrip, No 1702, 20 Mar 1992, pp8-9.
97. Reynolds, op cit, p15.
98. Laurence and Bennett, op cit, p168.
99. Fuellgraff, G. and Palm, D. (eds), Pharmakotherapie - Klinische Pharmakologie, (6th edn), Stuttgart, Gustav Fischer Verlag, 1986, p194.
100. AMA, Drug Evaluations, (2nd edn), Chicago, 1973, pp262-7.
101. AMA Drug Evaluations, (3rd edn), Chicago, 1977, p341.
102. United Nations, op cit, p62.
103. United Nations, op cit, p115.
104. United Nations, op cit, pp62-3.
105. United Nations, op cit, p89.
106. United Nations, op cit, p90.
107. Bennett and DeBroe, op cit, pp.1269-71.