Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Никому не нужное лекарство

В 1987 г. консультант по медицинским вопросам филиала фирмы Hoechst в Таиланде др. Китима Ютхавонг [Kitima Yuthavong] утверждал, что Баралган (продукт, содержащий дипирон) «очень эффективно устраняет боль. Пациент, скрючившийся от боли в результате кишечной колики, после приема этого лекарства чувствует себя другим человеком» [1].

В 1987 г. в Голландии молодая женщина чуть не умерла после того, как ей дали Баралгин (фирменное название аналогичного продукта Hoechst в Европе) при неясных симптомах в области живота [2]. За период с июля 1981 г. по июль 1986 г. в Германии, где находится центр фирмы Hoechst, 94 человека умерли после того, как приняли лекарства, содержащие дипирон. Причиной смерти в 46 случаях был агранулоцитоз (утрата большого количества белых кровяных клеток в результате поражения костного мозга), а в 39 случаях - анафилактический шок - тяжелая аллергическая реакция [3].

Эти случаи побудили германский орган регламентации лекарств поместить все продукты дипирона в группу препаратов, отпускаемых только по рецепту, и ограничить их показания сильной болью в результате хирургической операции или травмы, коликами или болью вследствие опухоли. Были изъяты все комбинированные лекарства, содержащие дипирон, кроме комбинированных продуктов, содержащих спазмолитическое средство (подобно Баралгану/Баралгину), использование которых были временно приостановлено до решения суда по иску, возбужденному другим производителем [4]. В начале 1987 г. Hoechst "добровольно" изъяла Баралгин с германского рынка.

Дипирон - это анальгетик (болеутоляющее) с противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Он является производным сульфонатом натрия амидопирина или аминопирина, и как пропифеназол и фенилбутазон, принадлежит к группе химических производных пиразолона. Это лекарство впервые было представлено германской фирмой Hoechst в 1922 г. Дипирон известен под многими другими названиями: анальгин, анальгинум, метамизол, аминапирин-сульфонат натрия, норамидопиринметансульфонат-натрий, сульпирин, метампирон, новамидазофен, натриум новаминсульфоникум, норамидазофен и нораминофеназон.

Плохое здоровье - хороший бизнес

Тем не менее, во многих странах дипирон по-прежнему остается популярным и прибыльным болеутоляющим средством. В 1987 г. два продукта дипирона Hoechst - Новалгин и Баралгин - принесли фирме более 190 миллионов долларов США, то есть чуть более 5% от ее мировых продаж медикаментов [5]. В 1991 г. один лишь Новалгин обеспечил 2,3% от общих продаж фирмы, и с общим объемом реализации в сумме около 125 миллионов долларов США был шестым самым популярным лекарством производства Hoechst [6]. В 1989 г. Новалгин и Баралгин с объемом продаж 4,3 миллиона долларов США составляли почти 25% от общих продаж Hoechst в Пакистане [7]. В 1990 г. Баралгин был шестым самым продаваемым фирменным препаратом в Индии на публичном рынке лекарств (в него не входят продажи больницам или государственным амбулаторным центрам) - его продажи достигли 5,2 миллиона долларов США [8]. В 1990 г. на Филиппинах Баралгин составлял более трети от общих продаж Hoechst [9]. В 1991 г. в Боливии препарат Новалгина был самым известным и самым широко используемым анальгетиком. Он предлагался без рецепта и продавался даже на уличных рынках [10].

Другие пиразолоны

Подобно дипирону, другие производные пиразолона также ассоциируются с непредсказуемыми аллергическими реакциями или с жизнеугрожающими нарушениями кроветворения.

- амидопирин: "Риск агранулоцитоза у пациентов, принимающих аспирин, достаточно велик, чтобы сделать это лекарство непригодным для использования. Начало агранулоцитоза может быть внезапным и непредсказуемым" [1].
- феназон (антипирин): "сейчас используется только как маркер лекарственно-метаболической деятельности печени"; даже при таком ограниченном применении могут случаться аллергические реакции [2].
- пропифеназон: сообщалось об анафилактическом шоке при использовании этого лекарства [3].
- фенилбутазон: используется главным образом в лечении некоторых видов артрита (см. главу «НСПВП»); "плохо переносится некоторыми пациентами", было несколько смертельных случаев в результате апластической анемии и агранулоцитоза [4].

Источники:

1. Reynolds, J.E.F. (ed.), Martindde: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p3
2. Dukes, M.N.G. and Beeley, L, (eds), Side Effects of Drugs Annual 14, Amsterdam, Elsevier, 1990, p92
3. Dukes, M.N.G. and Beeley, L, (eds). Side Effects of Drugs Annual 12, Amsterdam, Elsevier. 1988, p83
4. Gilman, A.G., Roll, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P. (eds), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p654

Многие фирмы производят анальгетики, содержащие дипирон или другие производные пиразолона. Как видно из таблицы 12.1, в 1990 г. почти каждый пятый анальгетик на рынке лекарств в странах Африки, Карибского бассейна, Среднего Востока и в Пакистане содержал дипирон или другое производное пиразолона. В 1989 г. дипирон был самым широко используемым анальгетиком в Болгарии [11]. В Южной Корее в 1989 г. 33 компании предлагали 42 фирменных аналогов дипирона [12]. В Югославии в 1990 г. дипирон был вторым лекарством по объему использования [13].

Табл. 12.1. Число и процентная доля анальгетиков, содержащих пиразолон (1990 г.)

Страна/регион	Число анальгетиков	Число и % лекарств, содержащих:
		дипирон		другие пиразолоны
		число	%	число	%
Африка	115	18	16	9	8
Карибы	66	12	18	6	9
Средний Восток	141	21	15	10	7
Пакистан	186	21	11	2	1
Всего	508	72	14	27	5

Источники: Africa: MIMS Africa, July 1990; Caribbean: MIMS Caribbean, July 1990; Middle East: MIMS Middle East, Jun 1990; Pakistan: QIMP 1990

Трудно объяснить продолжающуюся популярность дипирона и других пиразолонов в свете фактов, свидетельствующих о риске агранулоцитоза и анафилактического шока. Авторитетный учебник клинической фармакологии указывает, что дипирон "печально известен" как причина агранулоцитоза и "вообще не должен использоваться, поскольку имеются адекватные заменители" [14]. Германский учебник клинической фармакологии объясняет, что риск вызванного дипироном шока при пероральном применении равен 1 к 50000, а для инъекций может достигать 1 к 5000 [15].

В 1980 г. в ежегодном издании Side Effects of Drugs Annual ["Побочные эффекты лекарств"] был сделан вывод, что "поскольку имеются эффективные, менее опасные альтернативные лекарства, нет оснований для дальнейшего использования аминопирина и дипирона" [16]. Уже в 1973 г. в издании Американской медицинской ассоциации Оценки лекарств [Drug Evaluations] говорилось, что "нельзя оправдать использование дипирона в качестве анальгетика общего действия, средства при артрите или стандартного жаропонижающего" [17]. В издании 1977 г. это лекарство было названо "устаревшим в США" [18], и в последующих изданиях о нем вообще не упоминалось.

Тем не менее, многие фирмы, включая Hoechst, утверждают, что дипирон является безопасным и эффективным продуктом. По мнению др. Р. Тиммерса [R. Timmers], руководителя отдела медицинских вопросов фирмы Hoechst, дипирон имеет "выдающиеся гарантии безопасности" и "за более чем 60 лет доказал, что является эффективным и в то же время чрезвычайно хорошо переносимым анальгезическим веществом" [19].

«Бостонское исследование»

Стремясь разрешить споры вокруг случаев агранулоцитоза, вызванного дипироном, в 1978 г. отдел лекарственной эпидемиологии Бостонского университета поставил Международное исследование агранулоцитоза и апластической анемии [IAAAS], которое частично финансировала Hoechst. это «Бостонское исследование» ставило целью собрать все данные о пациентах с агранулоцитозом и апластической анемией, которые поступили в больницу с этими состояниями или у которых они развились во время пребывания в больнице, в восьми местах: Израиле, Барселоне, Ульме, Западном Берлине, Милане. Будапеште, Софии и Стокгольме/Упсале - с общим населением 22,3 миллиона человек. Попытки собрать данные в Бразилии и Индонезии пришлось оставить, так как невозможно было обеспечить надежность данных. И всех мест только пять - Израиль, Барселона, Ульм, Западный Берлин и Будапешт - использовались для подсчета случаев агранулоцитоза, вызыванного дипироном. Результаты исследования удивили [20] и спровоцировали еще более горячие споры [21].

В трех местах - Ульме, Берлине и Барселоне - риск агранулоцитоза при использовании дипирона был в 23,7 раз выше, чем без применения этого лекарства. Однако в Израиле и Будапеште относительный риск не превышал единицы - такое отклонение авторы исследования не смогли объяснить. Тем не менее, исходя из немецких и испанских данных, они вычислили "избыточный риск" (или абсолютный риск) от использования дипирона, как равный не более 1,1 случаю на миллион пользователей в неделю. Как впоследствии указал The Lancet,

«Не было дано объяснения расчетов, лежащих в основе этой цифры. Этот своеобразный знаменатель трудно применить к реальной жизни. Риск развития заболевания в течение одного года может быть вплоть до 50 раз больше. Более ясным показателем было бы количество случаев на миллион установленных суточных доз, или на 100000 проданных упаковок» [22].

Несмотря на противоречивые результаты в отношении риска, приписываемого дипирону, исследование было полезным, так как безусловно установило, что дипирон может вызывать агранулоцитоз; что в странах-участницах исследования дипирон был причиной примерно четвертой части всех случаях агранулоцитоза вследствие приема лекарств; и что в некоторых географических областях пациенты, которые принимали дипирон в неделю, предшествующую исследованию, подвергались в 20-30 раз большему риску развития агранулоцитоза, чем те, кто не использовал дипирон [23]. Бостонское исследование не рассматривало другой серьезный неблагоприятный эффект, связываемый с дипироном, - анафилактический шок.

Ложное толкование

Hoechst провозгласил, что риск вызываемого дипироном агранулоцитоза был доказательно установлен как "чрезвычайно низкий", и что основная "проблема" с дипироном за период свыше 40 лет теперь была "решена". Директор Hoechst по маркетингу др. Ханс-Гюнтер Григолайт [Hans-Gunther Grigoleit] объявил, что "учитывая улучшившуюся ситуацию с риском/пользой дипирона, нет необходимости изменять юридический статус дипирона в сторону больших ограничений" [24]. The Side Effects of Drugs Annual охарактеризовал такое толкование со стороны как "вводящее в заблуждение" и указал, что с учетом реального объема использования этого лекарства ежегодно может случаться свыше 7000 случаев агранулоцитоза, вызванного дипироном [25]. Учитывая, что IAAAS оперировало показателями смертности, характерными для промышленно развитых стран; а также то, что предыдущие оценки уровня смертности от агранулоцитоза в развивающихся странах достигали 73%;[26] и что основными рынками для продуктов дипирона в настоящее время являются развивающиеся страны из-за ограничений на продажу или прямых запретов в промышленно развитых странах, логично предположить, что ежегодно дипирон может быть причиной не менее 2000 случаев смерти во всем мире [27].

Германский орган регламентации лекарственных средств - BGA - также счел толкование результатов Бостонского исследования со стороны Hoechst неприемлемым. На слушании, проводившемся в сентябре 1986 г., приглашенные BGA эпидемиологи подвергли сомнению статистические методы, использованные в исследовании. На слушании также отмечалось "относительная бедность данных по базовой фармакологии и фармакокинетике дипирона, и отсутствие знаний об иммунологических механизмах, лежащих в основе неблагоприятных реакций, а также о способах выявления людей в группе риска. Не проводилось адекватных исследований, где сравнивалась бы терапевтическая эффективность дипирона и альтернативных препаратов [28]." Помимо введения уже упомянутых ограничений, BGA постановил, что использование дипирона для других видов сильной боли, таких как зубная боль или мигрень, или при сильном жаре, должно рассматриваться как "как последнее средство, когда противопоказаны другие анальгетики" [29]. В феврале 1990 г. BGA издал приказ, запрещающий все комбинированные продукты, содержащие дипирон, и еще раз высказал свое мнение о том, что монокомпонентные препараты дипирона являются последним прибежищем в терапии и в первую очередь предназначены для боли, вызванной раковыми заболеваниями.

Чрезмерная реклама

В большинстве стран мира дипиронсодержащие продукты рекламируются не как последнее средство терапии, а для любого симптома - от головной боли до боли при менструации.

В Африке [30] и Карибском бассейне [31] в 1991 г., и на Среднем Востоке [32] в 1990 г. Баралган/Баралгин рекомендовался Hoechst для всех видов "спазматических и коликообразных болей"; а в отношении использования лекарства для детей давалась противоречивая информация. Инъекции не рекомендовались для детей моложе 6 лет, хотя говорилось, что в целом дипирон противопоказан детям в возрасте до 15 лет. Новалгин фирмы Hoechst рекомендовался при ревматической боли, "головной и зубной боли, после травм и операций, спазмов в желудочно-кишечном отделе, желчевыводящих путях, почках и нижнем отделе мочевого тракта", и для "понижения высокой температуры" при болезнях, сопровождающихся жаром. Ридол фирмы Medimpex в 1990 г. рекламировался на Среднем Востоке как средство от "боли и спазмов" желудочно-кишечного или мочевого тракта. В 1992 г. в Коста-Рике листовка-вкладыш препарата фирмы E. Merck Синтаверина (содержащего дипирон и спазмолитик прамиверин) содержала показания для всех видов "спазмов и колик", включая и те, которые вызывались такими состояниями, как "пептическая язва", "цистит" или "дисменорея" (менструальная боль).

Показания такого рода фигурировали в обзоре 1986 г. [33], в котором анализировались утверждения, связанные со сбытом за период с 1983 по 1985 гг. Схожие утверждения были также обнаружены в Азии, Африке и Латинской Америке между 1987 и 1989 гг. [34]. При таком безответственном чрезмерном продвижении на рынок не удивительно, что дипиронсодержащие продукты приобрели столь высокую популярность в некоторых странах, где их часто отпускают без рецепта. Однако дипирон не имеет преимуществ по сравнению с менее опасными анальгетиками, в настоящее время имеющимися на рынке. При простой боли аналогичный эффект оказывают аспирин, парацетамол или ибупрофен. При умеренной боли полезен кодеин. Для сильной боли, такой как при раковых заболеваниях или после операции, стандартно рекомендуется использовать сильный наркотический анальгетик, такой как морфин, метадон или оксикодон [35].

Вопреки утверждениям Hoechst, Бостонское исследование не устранило сомнений в безопасности дипирона. Наоборот, оно просто подтвердило, что дипирон - это лекарство, которому уже нет места в современной медицине.

Управление США по контролю за пишевыми и лекарственными продуктами, которое в 1977 г. отозвало разрешение на дипирон из-за его связи с агранулоцитозом и поскольку имелись "альтернативные лекарственные продукты и немедикаментозные виды лечения с меньшим потенциальным риском", заявило в 1988 г., что его позиция по дипирону "не изменилась" [36].

В 1987 г. Уильям Дженкинс [William Jenkins], бывший тогда главным медицинским сотрудником в Департаменте здравоохранения Великобритании, высказался так: "Мои личные взгляды совпадают с теми, что выражены в Мартиндейле, 28-ом издании The Extra Pharmacopoeia [37]. Хотя споры о фактической частоте серьезных и смертельных неблагоприятных реакций на амидопирин и дипирон продолжаются, я нахожу, что частота [таких реакций] неприемлема [38]."

В редакционной статье The Lancet 1986 года прозвучал вывод, что результаты Бостонского исследования "подкрепляют аргументы в пользу удаления дипирона с рынка и использования вместо него парацетамола или аспирина там, где это возможно" [39].

Продукты, содержащие пропифеназон

Другим основным производным пиразолона, встречающимся сегодня в болеутоляющих средствах, является пропифеназон. Его главные производители - три швейцарские фирмы: Ciba-Geigy, Sandoz и Hoffman-La Roche. Подобно дипирону, продукты пропифеназона обычно рекламируются для болей широкого спектра, как видно из следующей таблицы.

Фирма	Фирменный продукт	Показания (частичные)
Ciba-Geigy *1	Сибалгин	головная боль, зубная боль, жар
Ciba-Geigy *1	Спазмо-сибалгин	болезненные спазматические состояния, дисменорея
Roche *2	Саридон	боль, головная боль, зубная боль, менструальная боль, грипп, жар
Sandoz *2	Опталидон	головная боль, зубная боль, дисменорея

Примечания:
1. Африка и Карибский бассейн в 1991 г. и Средний Восток в 1990 г.
2. Африка в 1991 г. и Средний Восток в 1990 г.

Источники: Africa: MIMS Africa July 1991; Caribbean: MIMS Caribbean Jan 1991; Middle East: MIMS Middle East June 1990.

Пытаясь сохранить рынок

С 1986 г. Hoechst и многие другие фирмы пытаются убедить медиков и фармацевтов, а также органы регламентации лекарств, особенно в развивающихся странах, что дипирон - "безопасное" лекарство.

В Таиланде управляющий Hoechst Пхорнвит Пхачаринтанакул [Phornvit Phacharintanakul] сказал, что по мнению фирмы, Баралган "в научном и практическом смысле не будет представлять проблем для пользователей" [40]. Для подкрепления этой идеи др. Р. Тиммерс, руководитель отдела медицинских вопросов фирмы Hoechst, несколько раз посетил Таиланд и объехал медицинские учебные заведения с выступлениями о Бостонском исследовании. В своих речах он утверждал, что дипирон так же "безопасен, как аспирин". В то же время Hoechst распространял отчеты о Бостонском исследовании, где акценты были аккуратно смещены так, чтобы привлечь внимание к более благоприятным для фирмы выводам [41].

Аналогичным образом др. Эрхард Гролл [Erhard Groll] из фирмы E. Merck заявлял, что решение следует принимать, исходя из ситуации в конкретной стране:

"Например, обнаружилось, что лекарство, прошедшее клинические испытания и продававшееся в Германии, вызвало несколько смертельных случаев после того, как его принимали десятки тысяч потребителей. В результате его изъяли с рынка. Но если это же лекарство может спасти жизнь тысячам людей в развивающейся стране, то будет ли аморальным экспортировать его в эту страну?" [42]

Тем не менее, как было видно из упомянутых выше показаний, дипирон не рекламируют для жизнеугрожающих заболеваний. Люди, как правило, не умирают от головной боли или от боли при менструации. Эта мысль была выделена Комиссией по медикаментам при Германской медицинской ассоциации:

"Почечная или желчная колика никого не убивает. По этой причине... даже небольшой риск жизнеугрожающего состояния... является неприемлемо высокой ценой для купирования боли, особенно если нельзя утверждать, что не имеется альтернативных средств" [43].

Дипирон был запрещен или строго ограничен в Австралии, Бангладеш, Канаде, Дании, Египте, на Фиджи, в Германии, Греции, Ирландии, Израиле, Италии, Японии, Малайзии, Новой Зеландии, Норвегии, на Филиппинах, в Саудовской Аравии, Сингапуре, Швеции, Великобритании, США и Венесуэле; а комбинированные продукты с содержанием дипирона были запрещены в Пакистане [44].

Рекомендации к действию

Настало время изъять дипирон и другие производные пиразолона из продажи во всем мире. Дипирон - не безопасное лекарство. Он не является основным лекарством. Он не обладает значительной терапевтической пользой в противовес риску его использования. Поэтому следует направить все действия на немедленный запрет дипирона и других анальгетиков группы пиразолона.

Дополнительная информация дается в главах:
- Анальгетики
- Нестероидные пртивовоспалительные препараты

Источники

1. Khanthong, Т., "Hoechst asserts its drug not harmgul", The Nation, 22 Oct 1987, p19.
2. Zijlmans,J.M., Class, F.H.J. and Overbosch, D., "Baralgin, pijn оf-реnie?", Ned Tijdschr Geneeskd, Vol 131, 1987, pp500-1.
3. BUKO Pharma Kampagne, Hoechst, A Cause of Illness? The Pharmabusiness in the Third World, Germany, May 1986, p19.
4. Anon., "Federal Health Office decides on dipyrone", Lancet, 20-27 Dec 1986, pp1450-1; Anon., "BGA's metamizole comb suspension", Scrip, No 1208/9, 27-29 May 1987, p6.
5. Anon., "Hoechst in 1987 and 1988", Scrip, No 1293,23 Mar 1988, p14.
6. Anon., "Good growth for Hoechst Pharma", Scrip, No 1702, 20 Mar 1992, pp8-9.
7. Ahmad, S.R., Bitter Facts About Drugs, Karachi, HAI-Pakistan, 1990, p9.
8. Anon., "Indian branded drug sales", Scrip, No 1650, 11 Sep 1991, p19.
9. Anon., "German and Swiss companies' drug supplies to the Third World: how rational?", Drug Monitor, Vol V, No 11, Now 1990, p141.
10. Personal communication from O.Lanza, LaPaz, 1 Sep 1992.
11. Vlahov, V. and Bacracheva, N., "Agranulocytosis and dipyrone", Lancet, No 8673, 18 Nov 1989, p1215.
12. Anon., "S Korean consumers highlight banned drugs", Scrip, No 1457, 20 Oct 1989, p23.
13. Anon., "Top drugs in Yugoslavia", Scrip, No 1665, 1 Nov 1991, p22.
14. Laurence, D.R. and Bennett, P.N., Clinical Pharmacology, (6th edn), Edinburgh, Churchill Livingstone, 1987, p168.
15. Fuellgraff, G. and Palm, D. (eds), Pharmakotherapie - Klinische Pharmakologie, (6th edn), Stuttgart, Gustav Fischer Verlag, 1986, p194.
16. Dukes, M.N.G., (ed), Side Effects of Drugs Annual 4, Amsterdam, Elsevier, 1980, pp634.
17. AMA, Drug Evaluations, (2nd edn), Chicago, 1973, pp262-7.
18. AMA, Drug Evaluations, (3rd edn), Chicago, 1977, p341.
19. Letter from Hoechst to the Medical Lobby for Appropriate Marketing, 21 Sept 1984.
20. International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study, "Risks of agranulocytosis relation to drug use with special reference to analgesics", Journal of the American Medical Association, 256, 3 Oct 1986, pp1749-57.
21. See for example: Faich, G.A., "Analgesic use and pharmacoepidemiology", Journal of the American Medical Association, Vol 256, No 13, 3 Oct 1986, p1788; van Dijke, C.P.H., "Analgesic use, agranulocytosis, and aplastic anemia", Journal of the American Medical Association, Vol 257, No 19, 15 May 1987, p2590 (letter). Additional letters in the same issue and with the same heading were from: Feldman, U., et al; Kumana, C., and a reply from Levy, M., et al.; Anon., "Analgesics, agranulocytosis and aplastic anaemia: a major case-control study", Lancet, 18 Oct 1986, pp899-900; Levy, M. and Shapiro, S., "Stafety of dipyrone", Lancet, 1 Nov 1986, pp1033-4; Doll, R., Lunde, P.K.M. and Moeschlin, S., "Analgesics, agranulocytosis and aplastic anaemia", Lancet, 10 Jan 1987, p101; del Favero, A., "Analgesic use and risks of agranulocytosis and aplastic anemia", in: Dukes, M.N.G. (ed.), Side Effects of Drugs Annual 11, Amsterdam, Elsevier, 1987, pp89-91; Offerhaus, L., "Metamizol: een honderdjarige treurnis" (Dipyrone: the sadness of a centenary), Ned Tijdschr Geneeskd, Vol 131, No 12, 1987, pp479-81; Levy, M., and Shapiro, S., reply to Offerhaus, Ned Tijdschr Geneeskd, Vol 131, No 38, 1987, pp1680-1; Offerhaus, L., rejoinder to Levy and Shapiro, Ned Tijdschr Geneeskd, Vol 131, No 38, 1987, pp1681-3.
22. Anon., Lancet, 18 Oct 1986, op cit, pp899-900.
23. del Favero, op cit, p91.
24. Anon., "Hoechst, dipyrone and agranulocytosis - the ISAAA study", Scrip, No 1128, 13 Aug 1986, p22.
25. Dukes, 1987, op cit, p9126
26. Herxheimer, A. and Yudkin, J.S., "Agranulocytosis and pyrazolone analgesics" (letter), Lancet, 31 Mar 1984, p730.
27. Calculated by assuming at least 50% of consumption of fatality rate results in some 1750 deaths, plus another 350 deaths in industrialised countries. If anything, that figure is liable to be an underestimate, given the difficulty (as the IAAAS itself demonstrated) of collecting reliable epidemiological data in developing country settings on the incidence of dipyrone-induced agranulocytosis.
28. Anon., "Dipyrone: Hearing by the German Drug Authority", Lancet, 27 Sep 1986, p737.
29. Anon., "Federal Health Office decides on dipyrone", Lancet, 20/27 Dec 1986, p1450.
30. MIMS Africa, Vol 31, No 4, July 1991.
31. MIMS Caribbean, Vol 21, No 1, Jan 1991.
32. MIMS Middle East, Vol 21, No 3, June 1990.
33. Chetley, A. and Gilbert, D., Problem Drugs, The Hague/Penang, HAI, 1986.
34. BUKO, Dipyrone: a drug no one needs, 1989, Bielefeld/Amsterdam, BUKO Pharma Campaign/HAI, pp11-12.
35. Analgesic Guidelines Sub-Committee, Victorian Drug Usage Advisory Committee, Analgesic Guidelines, (1st edn), Toorak, Victorian Medical Postgraduate Foundation, 1988, pp32-3.
36. Letter from Diane F. Walker, Consumer Safety Officer at the FDA to the Thai Drug Study Group, 21 March 1988, reproduced in: Junkyard Thailand-Dumping of drugs and double standards in drug information: the case of dipyrane, Bangkok, Drug Information for Action Centre, 1988, pp40-1.
37. Martindale states, on page 251, that the use of dipyrone "is justified only in serious or life-threatening situations where no alternative antipyretic is available or suitable."
38. Silverman, M., Lydecker, M. and Lee, P.R., Bad Medicine, Stanford, Stanford University Press, 1992, p96, quoting a letter from Jenkins to the Chairperson of the Thai Study Group.
39. Anon., Lancet, 18 Oct 1986, op cit.
40. Khanthong, Т., "Hoechst asserts its drug not harmful", The Nation (Thailand), 22 Oct 1987, p19.
41. Junkyard Thailand, 1988, op cit; BUKO, Pharma-Brief, "Wie werden Medikamente in der Dritten Wel vermarktet? Zum Beispiel: Baralgan in Thailand", April 1988, pp2-3.
42. Anon., "Germans prefer "soft-sell" in patent protection issue", Bangkok Post, 3 Dec 1987.
43. Rummel, W., "Metamizol: Kommentar zu Berichten liber lebensbedrohliche Kreislaufer-krankungen" (Dipyrone: commentary on reports of life-threatening circulatory disorders), - Deutschen Arzteblatt, Vol 84 (В), No 50, 10 Dec 1987, pp2408-11.
44. United Nations, Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments, 2nd issue, ST/ESA/ 192, NewYork, 1987, pp62-3; Anon., Scrip, No 1128, 1986, op cit; Anon., "Fiji bans import of certain products", Scrip, No 1529, 6 July 1990, p22; Balasubramaniam, op cit, p4; Anon., "Health ministry bans dipyrone combinations", Lancet, 17 Oct 1987, p905.