Соломзес Дж., Чебурсон В., Соколовский Г. Наркотики и общество:

Хотя алкоголь является прототипом наркотиков-депрессантов, сегодня существует целый ряд наркотиков, способных подавлять центральную нервную систему и поведение. Они включают в себя множество различных химических соединений, но особенно среди них выделяются барбитураты, бензодиазепины, определенное количество небарбитуратных успокоительных средств и распространенных анестетиков. Эти препараты часто классифицируются в соответствии с их обычным медицинским применением, но часто такая классификация приводит к затруднениям. Например, бензодиазепины такие как диазепам (Valium) и хлордизепоксид (Librium) часто именуются как транквилизаторы (успокоительные препараты). Хотя умеренные дозы этих соединений могут служить для успокоения больного, но при употреблении они производят успокаивающе-гипнотический эффект и часто прописываются в качестве снотворного. С другой стороны, барбитураты многие рассматривают только как снотворное. В более маленьких дозах барбитураты также действуют как успокоительные, а если их доза велика, то они могут использоваться при хирургической анестезии. Все депрессанты (включая алкоголь) гасят беспокойство на уровне малых доз, вызывают интоксикацию при умеренных дозах, стимулируют успокоение и сон на уровне больших доз, вызывают общую анестезию в очень больших дозах и, в конце концов, могут привести к коме и смерти. Успокоительные препараты используются в медицинских целях намного чаще, чем другие. Благодаря разным силе действия, его продолжительности, безопасности для пациента, некоторые депрессанты используются для специфических целей более часто, чем другие (например, веселящий газ используется почти всегда для анестезии). Бензодиазепины в настоящее время являются наиболее важным классом препаратов для лечения беспокойств и бессонницы.

Ранняя история

Возможно, первым успокоительным соединением, (за исключением спирта, известного ранее), был веселящий газ (закись азота), который был открыт Джозефом Престли и впервые синтезирован Хампфри Деви в 1776 году. Эти английские ученые первыми заметили, что вдыхание закиси азота приводит к короткому периоду интоксикации, по своим свойствам во многом сходному с опьянением. С того момента, когда было замечено, что закись азота вызывает состояние эйфории с приступами смеха, этот препарат получил название "веселящий газ". Несмотря на то, что исследователи экспериментировали с газом в плане его применения в восстановительных целях, его использование в медицине задержалось в результате одной из самых знаменитых коллизий в истории медицины.

История началась в Хартфорде, штат Коннектикут, в 1845 году, когда молодой стоматолог по имени Хорас Веллс посетил демонстрацию эффектов, которые давал веселящий га". Людям давалась возможность вдохнуть закись азота или посмотреть как это делают другие. В ходе демонстрации один из посетителей случайно споткнулся и сильно порезался, и Веллс заметил, что этот посетитель не чувствовал боли, несмотря на свой сильный порез. Как дантист, Веллс сразу увидел перспективы применения данного препарата в стоматологии. Стоматология и другие хирургические направления медицины в этот период были ограничены в анестезирующих средствах, и лечение было весьма болезненно. Веллс провел эксперимент с закисью азота на практике и выяснил, что зуб может быть удален без боли. После заявления о своем открытии, Веллс был приглашен для демонстрации своей операции в Массачусетский Центральный Госпиталь в Бостоне. Там, перед группой именитых профессоров, Веллс подвергнул пациента анестезии. Однако, Веллс изучил препарат недостаточно тщательно, чтобы надежно определить дозировки, и в ходе операции пациент очнулся, крича от боли. Веллс был раскритикован учеными-скептиками, и по этой причине использование веселящего газа в качестве анестетика было отложено на много лет. Сегодня закись азота широко используется в стоматологии и многих других областях хирургии.

Следующим этапом в истории депрессантов было исследование препаратов с целью поиска эффективных анестетиков. Вилльям Мортон, учившийся на медика в Бостоне, был знаком с грубым промахом Веллса, но сам он изучал другой препарат, который, по его убеждению, мог бы стать лучшим анестетиком - эфир. Эфир является легковоспламеняющейся жидкостью, которая испаряется при комнатной температуре. При вдыхании паров эфира возникает интоксикация. После проведения первоначальных опытов Мортон попросил разрешение для демонстрации эфира в качестве обезболивающего. Итак, в 1846 году, через год после провала Веллса, Мортон устроил демонстрацию в Массачусетском Центральном Госпитале. Огромная аудитория собралась посмотреть, а может быть и посмеяться над дерзким молодым студентом, провозгласившим открытие метода предотвращения боли при хирургическом вмешательстве. Это событие описывали так:

Все, включая крепкого помощника, который держал страдающего пациента, были готовы и ждали, но Мортон не появлялся. Прошло пятнадцать минут и хирург, потеряв терпение, взял скальпель и, повернувшись к аудитории, сказал: "Так как доктор Мортон не появляется, я полагаю, что он занят чемто иным." Присутствующие улыбнулись, а пациент съежился от страха и боли, хирург повернулся к нему, чтобы сделать надрез. В этот момент появился Мортон... [хирург] сказал: "Сэр, ваш пациент готов". В мертвой тишине, окруженный враждебной аудиторией, Мотрон молча прнялся за работу. Через несколько минут после вдыхания паров эфира пациент был без сознания, после чего Мортон окинул взглядом присутствующих и сказал:

"Доктор Варрен ваш пациент готов." Операция началась, пациент не проявил ни малейших признаков боли, при этом он был жив и дышал. Нужды в крепком санитаре уже не было. Когда операция была завершена, доктор Варрен повернулся к изумленной аудитории и изрек знаменитое: "Джентльмены, это не надувательство".

Выполнив первую публичную демонстрацию хирургической анестезии, Мортон совершил революцию в практической хирургии. Использование эфира в качестве анестетика быстро распространилось по всему миру и иногда используется до сих пор, наряду с более современными анестетиками, такими как халоген, газы-анестетики, барбитураты.

Барбитураты

Много успокоительных препаратов, включая хлороформ, хлоралгидрат и паральдегид, было введено в медицину в девятнадцатом столетии, но следующим, действительно значимым поворотом было открытие барбитуратов в 1862 году. Первый барбитурат был открыт в лабораториях Бауэра в Мюнхене. Барбитураты были найдены среди многих других веществ в моче, и, как считают многие, Бауэр назвал их в честь женщины по имени Барбара, которая предоставляла образцы мочи (ураты Барбары, Барбитураты). Другие утверждают, что препарат получил свое название по имени дня, когда он был открыт, то есть, Дня Святой Барбары. Мы никогда не узнаем этого точно, но как бы там ни было, сейчас класс препаратов, названных барбитуратами, насчитывает более двух тысяч различных соединений, (хотя сегодня в медицинских целях преимущественно используется только около пятидесяти препаратов). Так как очень большое число барбитуратов до сих пор открываются, обычно их общие и конкретные названия оканчиваются суффиксом "-ал". Некоторые типичные барбитураты представлены в Таблице 7-1.

Таблица 7-1 Препараты-депрессанты

Общее название	Торговое название
Гипнотические препараты
Барбитураты
Пентобарбитал	Nembutal
Секобарбитал	Seconal
Амобарбитал	Amytal
Фенобарбитал	Luminal
Хлорал Гидрат
Метаквалон	Метаквалон
Этхлорвинол	Placidyl
Золпиден	Ambien
Анестетики
Халотан	Fluothene
Оксид нитрата
Транквилизаторы
Бензодиазепины
Хлордиазепоксид	Librium
Диазепам	Valium
Флуразепам	Dalmane
Алпразолам	Xanax
Лоразепам	Ativan
Оксазепам	Serax
Темазепам	Restoril
Хлоразепат	Tranxene
Триазолам	Halcion
Небарбитураты, Небензодиазепины
Мепробамат	Equanil
Гидроксизин	Vistaril, Atarax
Этинамат	Valmid
Буспирон	BuSpar

Эффекты от применения различных барбитуратов в общем совпадают, но они все же различаются по величине и продолжительности действия. Таким образом, пентобарбитал и секобарбитал рассматриваются сильными, быстродействующими препаратами (продолжительность действия от двух до четырех часов), тогда как амобарбитал является препаратом среднего действия (от шести до восьми часов), и фенобарбитал - продолжительного действия (восемь - десять часов). Барбитураты, сходные с бензодиазепинами, действуют посредством замедления передачи нервных импульсов, механизм которого будет рассмотрен в этой главе. Вообще, барбитураты с моментальным воздействием и короткой продолжительностью действия используются сегодня в качестве анестетиков (например, пентобарбитал), тогда как барбитураты с замедленным воздействием и длительным периодом действия в основном используются для лечения эпилепсии (например, фенобарбитал).

Барбитураты впервые были введены в медицинскую практику в 1903 году, когда барбитал получил рыночное название Veronal. Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного. Использование барбитуратов в медицине возрастало до 1960-х, но заметно снизилось в последующие годы. Взлет и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в девятнадцатом столетии, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей, имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты действительно имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием - это объясняло их преобладание на рынке. Так или иначе, существует определенное количество проблем, связанных с применением барбитуратов, которые рассматриваются ниже, неизвестных потребителям и, что самое интересное, - врачам. Эти проблемы и привели к спаду употребления барбитуратов за последние двадцать лет.

Физиологические и психологические эффекты барбитуратов

Все барбитураты обладают возможностями подавлять центральную нервную систему. В умеренных дозах они вызывают состояние эйфории, близкое к состоянию опьянения. По аналогии с алкоголем, барбитураты могут вызывать потерю координации, нетвердую походку и невнятную речь. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными последствиями применения барбитуратов. Успокоение и сон вызываются крупными дозами, еще более крупные дозы вызывают хирургическую анестезию. Физиологические эффекты включают спазмы дыхания, в результате которых наступает большинство смертей, связанных с употреблением барбитуратов. При больших дозах были замечены уменьшение сердцебиения, кровяного давления и нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта.

Медицинское использование барбитуратов

Как отмечалось выше, барбитураты одно время широко использовались в качестве успокаивающе-гипнотического средства, но в последнее время, за исключением определенного специализированного использования, их стали заменять более безопасными бензодиазепинами. Быстродействующие барбитураты до сих пор используются для анестезии, а также применяются для снятия судорог во время критических ситуаций и предотвращения приступов некоторых типов эпилепсии.

Толерантность, зависимость и побочные эффекты

Основными причинами отказа от барбитуратов в практической медицине являются зависимость и толерантность к барбитуратам. Толерантность ко многим эффектам барбитуратов развивается очень быстро. Доза может вызывать сон в первый период, но постоянное употребление такой дозы не будет оказывать необходимого действия, что приведет к увеличению дозы, необходимой для достижения желаемого эффекта. При постоянном увеличении дозы препарата, пациент, решивший отказаться от барбитуратов, будет испытывать синдром абстиненции. Симптомы при отказе от барбитуратов сходны с симптомами при отказе от алкоголя. Они проявляются в ознобе, потливости, волнении и, в отдельных случаях, в появлении признаков белой горячки. Конвульсии и припадки также часто проявляются при отказе от барбитуратов. Опасности при отказе от барбитуратов зависят от масштабов их употребления. Легкие симптомы, такие как ответная бессонница и беспокойство могут появляться уже после краткого курса лечения барбитуратам, тогда как угрожающие жизни конвульсии вызываются длительным применением.

Многие люди оказались в зависимости от барбитуратов, используя их только по предписанию врача. Предположим, кто-то пребывает в кризисе после смерти супруга или другого близкого человека. Врач может прописать снотворное, чтобы дать человеку возможность нормально отдыхать во время кризиса. После нескольких недель пациент уже может чувствовать эмоциональную готовность спать без наркотика, но во время первой ночи после отказа от препарата он может испытать большие трудности со сном, т.к. одной из особенностей абстинентного синдрома при отказе от барбитуратов является ответная бессонница. Часто бывает, что после длительного приема барбитуратов абстиненция приводит к бессоннице даже тех, кто раньше от нее не страдал.

Аналогичная проблема затрагивает тип сна, в котором пребывает человек во время действия барбитуратов и после продолжительного использования снотворного. Барбитураты действительно вызывают сон, но, аналогично алкоголю, они уменьшают количество времени, проведенного в РЕМ-стадии сна или стадии быстрых движений глаз (Rapid eye movement /REM/). Это может частично объяснять "похмелье", о котором свидетельствуют пациенты, принимающие барбитураты в качестве снотворного. Даже если человек будет спать достаточное количество часов, такой сон не будет "качественным". Дальнейшей проблемой человека, который пытается заснуть без пилюль после использования препаратов, может стать проблема ответного РЕМ-эффекта. То есть, человек будет проводить большее количество времени в РЕМ-стадии сна, чем обычно. Часто ответный РЕМ-эффект сопровождается яркими снами и кошмарами с лунатизмом. Таким образом, после отказа от барбитуратов, даже если утомленный пациент засыпает без препарата, то он просыпается рано утром и не способен вернуться ко сну. Здесь также могут влиять другие факторы, но ясно, что, развившись однажды, зависимость от снотворного может быть преодолена только через значительный промежуток времени. Все эти факторы дают представление о том, почему так часто развивается зависимость от такого снотворного, как барбитураты. Данная зависимость является одной из причин ограничения использования тех или иных депрессантов в целях лечения бессонницы.

Дополнительной проблемой, связанной с барбитуратами, является опасность передозировки препарата с летальным исходом. Смертельная доза многих барбитуратов не сильно отличается от дозы, вызывающей сон. Также эта проблема очень актуальна, когда барбитураты принимаются вместе с алкоголем или другими депрессантами, так как они усиливают влияние друг друга. Барбитураты часто прописывались пациентам, находившимся в депрессии, потому что нарушения сна также являются признаками клинической депрессии. Так как существует риск попытки суицида со стороны некоторых пациентов, находящихся в серьезной депрессии, прописанные врачом барбитураты увеличивают вероятность успеха таких попыток. Барбитураты очень часто фигурируют в делах о самоубийствах, включая печально знаменитый случай с Мерелин Монро.

Барбитураты (особенно быстродействующие барбитураты) вызывают состояние эйфории, сходное с алкогольной интоксикацией. В результате, барбитураты появились на улице в качестве одурманивающих наркотиков в 1950-х, 1960-х годах. Предполагается, что только за 1969 год на черном рынке было реализовано пять миллиардов доз! Очевидно, что барбитураты приводили к социальным проблемам, поэтому начался поиск более безопасного препарата для борьбы с тревожным состоянием и бессонницей.

Квалюды и другие небарбитуратные успокоительные

Несколько небарбитуратных успокоительных были представлены в 1950-х, 1960-х годах, в качестве возможной альтернативы для борьбы с тревожным состоянием и бессонницей. В этом направлении использовались мепробамат (Equanil), этхлорвинол (Placidyl) и глютехимид (Doriden), но каждый из них обладал побочными эффектами, схожими с эффектами от барбитуратов. В качестве перспективной замены барбитуратам рассматривался метаквалон, названный терминами Quaalude и Sopor в 1965 году. Несмотря на то, что многие полагали, что метаквалон будет намного безопаснее, так как это не барбитурат, это было не так. Скоро стало очевидно, что метаквалон в больших дозах весьма токсичен, особенно в комбинации с алкоголем. Зависимость от метаквалона быстро развивается при симптомах абстиненции, которые вызываются алкоголем и барбитуратами. Таким образом, интерес медиков к метаквалону быстро угас. Тем не менее, препарат под названием "дискотечный бисквит" или "Люде" широко распространился на улице в 1970-х годах, благодаря упомянутому состоянию опьянения и репутации наркотика, улучшающего половые функции, Исследований реального воздействия метаквалона на половую сферу было немного. Отрывочные данные противоречивы: некоторые чувствуют расторможенность и улучшение сексуальной функции, у других сексуальная активность снижается. В действительности, наблюдается большое сходство в действии метаквалона и других депрессантов, таких как алкоголь, и было бы удивительно, если бы существовали какие-то серьезные различия в их действии на сексуальное поведение. В любом случае, недостатки метаквалона и других небарбитуратных успокоительных превосходят практические достоинства, и в настоящее время они практически не используются для помощи при бессоннице и тревожном состоянии. В списке наркотических веществ метаквалон входит в Группу N1 (см. Приложение N1) и не выпускается в медицинских целях. Главной причиной утраты позиций этими препаратами и барбитуратами было широкое распространение бензодиазепинов в качестве альтернативного медикаментозного средства.

Бензодиазепины и лечение беспокойства

Проблема беспокойства

Успокоительные средства, известные как транквилизаторы или анксиолитики, предназначаются для лечения психологических и физиологических симптомов беспокойного состояния. Трудно дать исчерпывающее определение беспокойству, но даются описания множества феноменов, связанных с ним. Тем не менее, беспокойство часто описывают несколькими или всеми из четырех приведенных симптомов: 1) моторика (например, судороги, сокращения мышц, напряженность), 2) неконтролируемая повышенная активность (например, потливость, тяжелое сердцебиение, тяжесть в желудке, внезапные приливы крови), 3) тревожные предчувствия (беспокойства, страх, задумчивость) и 4) настороженность (например, беспокойство, повышенное внимание, бессонница). Практикующие врачи часто называют два типа беспокойства. Первый имеет место при ощущении пациентом беспокойства практически все время. Второй тип - временное беспокойство, называемое ситуативным беспокойством, которое временами может быть очень сильным, а в отдельных случаях его может не быть вообще. Определенным типом беспокойства являются панические припадки - беспричинные и непредсказуемые периоды сильного страха и чувства надвигающейся опасности. Эти припадки часто сопровождаются потливостью, учащенным пульсом, головокружением и затрудненностью дыхания. Вот как описывается случай панических припадков:

Минди Маркович - двадцатипятилетняя директор по дизайну, нуждавшаяся в лечении панических припадков, которые случались с нарастающей частотой, обычно два-три раза в день. Эти припадки начинались с волны внезапного ужаса, казалось, беспричинно настигая ее иногда днем, иногда по ночам. Она начинала трястись, ее рвало, выступал пот, она как будто задыхалась и боялась, что она потеряет над собой контроль и сделает что-нибудь безумное, например, выбежит с криками на улицу.

Минди помнит первые припадки, которые начались еще в школе. Она встречалась с молодым человеком, но ее родители были против. Им приходилось встречаться в тайне, чтобы избежать конфликта с родителями. В то же время, она была сильно загружена работой в школьном альманахе в качестве художественного редактора. Она утверждает, что ее первый припадок случился, когда вышел первый номер альманаха, и ее приняли в Гарвард. Припадок продолжался лишь несколько минут, и в это время она сидела. Она была до того взволнована этим, что сообщила матери, но, так как была совершенно здорова, то не стала обращаться к врачу.

За восемь лет после первого припадка они периодически случались, когда по нескольку раз в день, а когда их не было по нескольку месяцев. Они различались по интенсивности, и иногда были такими сильными и опустошительными, что ей приходилось брать выходной на работе.

Кроме ее панических припадков и краткого периода депрессии в девятнадцать лет, когда она разорвала отношения со своим молодым человеком, и в школе, и на работе, и в общении с другими людьми Минди чувствовала себя вполне нормально. Она - живой, дружелюбный человек, друзья уважают ее за интеллигентность, изобретательность и умение разрешать любые споры.

Даже при участившихся припадках, Минди не прекращала активно работать. Она была вынуждена оставаться дома из-за опустошения и слабости от многократных припадков.

Бензодиазепины и лечение беспокойства

До двадцатого века обычным способом предотвращения симптомов беспокойства был прием алкоголя, вероятно, старейший способ успокоения.

Вплоть до 1950-х годов беспокойство лечили солями брома (которые продаются без рецепта) и барбитуратами. Последние уменьшали симптомы беспокойства благодаря общему подавлению всех тканей тела, но более всего центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. В 1930-х гг. ученые открыли, что использование бромидов имеет много побочных эффектов и может вызывать токсическое отравление. Такие барбитураты, как фенобарбитал, использовались более часто в качестве транквилизаторов. Тем не менее, скоро стало очевидно, что они быстро развивают физическую зависимость, и, отказавшиеся от их приема испытывают тяжелые последствия. В результате, были сделаны попытки создать транквилизатор, эффективно лечивший беспокойство, но не влиявший на физиологию. Первым в разработанной группе небарбитуратных средств был мепробамат, но впоследствии выяснилось, что и он имеет побочные эффекты. Поиски более безопасного транквилизатора продолжались.

Развитие бензодиазепинов

В начале 1950-х годов, ученые из Лабораторий Роше синтезировали новую группу соединений, названную бензодиазепинами. Тесты с этими препаратами на животных показали успокаивающие и расслабляющие эффекты, похожие на эффекты от барбитуратов. Дополнительной чертой группы соединений был эффект "укрощения", наблюдавшийся у обезьян. Кроме того, интригующим моментом была низкая токсичность препаратов: смертельная доза была настолько велика, что ее трудно было достигнуть. Первый из бензодиазепинов хлордиазепоксид (Librium) был изобретен в 1960-м году. За этим последовало открытие более сильного его собрата дизепама (Valium) в 1963 году. Эти два препарата быстро заняли лидирующее место на рынке лекарств от беспокойства и бессонницы. К 1970-му году они были среди медицинских "бестселлеров" в Америке. Более ста миллионов рецептов было выписано только на одни бензодиазепины в 1975 году. Сегодня, по причине широко распространенного беспокойства, связанного с зависимостью от этих препаратов, их потребление заметно упало. Тем не менее, существует ряд новых бензодиазепинов (см. Таблицу 7-1), которые находят активное применение.

Механизмы действия

Как уже отмечалось, депрессанты имеют множество особенностей. Алкоголь, барбитураты, небарбитуратные успокоительные и, конечно, бензодиазепины обладают похожим действием при эквивалентной дозировке. Кроме того, между ними существует перекрестная толерантность. Они могут усиливать друг друга. Существует также перекрестная зависимость, так как соответствующая доза любого депрессанта может использоваться для уменьшения абстинентного синдрома, вызванного любым другим. Действительно, бензодиазепины часто используются для смягчения последствий при отказе от алкоголя. Таким образом, были получены достоверные доказательства об общности механизма воздействия депрессантов. К началу 1970-х годов стали накапливаться доказательства того, что GABA (гаммааминомасляная кислота), главный затормаживающий нейромедиатор мозга, служит общим звеном. Появилась проблема, так как не было прямого доказательства того, что какой-либо депрессант связывается с рецептором нейромедиатора GABA. Затем в 1977 году две лаборатории, независимо друг от друга, сообщили об открытии связей бензодиазепинов с рецепторами, и было последовательно показано, что, являясь особыми для бензодиазепинов, эти рецепторы являются также частью того, что называется GABA-бензодиазепиновым комплексом рецепторов. По-видимому, обычная нервная задержка, вызываемая GABA, сильно увеличивается, когда активизирован рецептор бензодиазепина. В дополнение, было выяснено, что третий рецептор в системе отвечает за барбитураты. То есть, барбитураты и бензодиазепины действуют путем увеличения нервной задержки в GABA-системе, хотя и влияют на разные рецепторы.

Другим сенсационным открытием была разработка новых препаратов, являющихся антагонистами в бензодиазепиновых рецепторах. Эти препараты блокируют эффекты бензодиазепинов, но и сами могут оказывать определенный эффект. Этот эффект провоцировал конвульсии и беспокойство - симптомы, противоположные действию бензодиазепинов. Например, при работе с соединением под названием FG-7142, было замечено, что он вызывал панические припадки и тягу к насилию у трех пациентов, принявших препарат. Исследования на животных подтвердили утверждение, что FG-7142 вызывает страх или беспокойство. Сегодня перспективные исследования с этим препаратом и подобными ему соединениями могут раскрыть важные секреты нейрохимии беспокойства. В конце концов, рецепторы бензодиазепинов существуют в головном мозге с какой-то целью, и вряд ли они просто ждали в мозге открытия бензодиазепинов. Более вероятно, что бензодиазепины имитируют какоето естественное нейромедиаторное регулирование страха или беспокойства.

Когда бензодиазепины абсорбируются в желудке, процесс впитывания происходит достаточно медленно и поэтому они имеют длительный срок действия. Тем не менее, существуют значительные различия в продолжительности действия и эффектах различных бензодиазепинов, которые учитываются при назначении.

Таблица 7-2 показывает время, требуемое для метаболизма половины принятой дозы некоторых широко используемых бензодиазепинов. Бензодиазепины длительного действия, такие как Valium, рассматриваются как самые эффективные при стремлении поддержать постоянную дозировку препарата на длительный период, например, когда пациент страдает повышенным беспокойством. Бензодиазепины, имеющие короткий и умеренный срок действия, более подходят при лечении бессонницы, когда желательно исчезновение эффектов препарата к утру.

Таблица 7-2 Динамическая классификация бензодиазепинов

Тип	Период растворения (в часах)
Долгий период растворения:
Флюразепам (Dalmane)	40-250
Диазепам (Valium)	30-200
Средний период растворения:
Алпразолам (Xanax)	6-20
Лоразепам (Ativan)	10-20
Оксазепам (Serax)	5-15
Короткий период растворения:
Триазолам (Halcion)	1,5-5

Психотерапевтическое использование бензодиазепинов

Существует ряд причин, определяющих коммерческий успех бензодиазепинов. Первая: они эффективно помогают при беспокойстве и вызывают сон. Действительно, бензодиазепины уникально эффективны в качестве транквилизаторов. Правда, что они ослабляют беспокойство (что было доказано на опытах с людьми и животными) при дозах, не вызывающих двигательные расстройства (атаксию) и подавленность. Для животных действие транквилизатора проверено на определении способности препарата уменьшать страх перед наказанием (см. Главу 5). В ходе опытов крысы были приучены нажимать на рычаг для получения поощрения в форме пищи и воды. Затем, в течение определенного промежутка времени, нажатие рычага начинало сопровождаться электрическим разрядом. В остальные отрезки времени электрический ток был отключен. Как правило, при наличии наказания за нажатие рычага крысы нажимают его значительно реже. Когда уже натренированным животным даются бензодиазепины, вероятность нажатия рычага при наличии наказания возрастает почти до первоначального уровня при дозах, не меняющих вероятность при отсутствии наказания. Клиническая эффективность различных бензодиазепинов, наблюдавшаяся у человека, тесно связана с такими эффектами, снижающими страх перед наказанием, и по этой причине облегчение наказания рассматривается как отличная построенная на животных модель человеческого беспокойства. Фактически, новые успокоительные были открыты с помощью этой модели на основе облегчающих наказание эффектов. Хотя другие депрессанты также имеют подобные эффекты, ни один не является таким эффективным в этом отношении, как бензодиазепин. Это одна из причин рассмотрения бензодиазепинов в качестве препаратов, обладающих уникальным успокаивающим действием.

Сильные транквилизирующие действия бензодиазепинов проявляются при дозах, которые продуцируют серьезные побочные эффекты. Хотя при принятии бензодиазепинов может проявиться вялость, это меньшая проблема, если сравнивать с теми, что вызывают другие депрессанты. Так как смертельная доза очень велика, вероятность самоубийства или передозировки при приеме бензодиазепинов намного меньше, чем при приеме других депрессантов. Однако, бензодиазепины усиливают действие алкоголя и других депрессантов, и летальные исходы при таких комбинациях не так уж редки. Поэтому, хотя бензодиазепины совсем не такие токсичные, как, например, барбитураты или метаквалон, они тоже подвергают человека риску передозировки.

Кроме лечения беспокойства, бензодиазепины используются и для других целей. Например, они применяются для лечения алкоголизма. Алкоголь и бензодиазепины имеют некоторые общие черты, поэтому отказ от алкоголя легче переносится при помощи бензодиазепинов. Кроме этого, бензодиазепины обладают противоконвульсивным действием. Также они используются в качестве анестетиков для небольших по масштабу и сложности операций, например, в стоматологии, для лечения мускульных спазмов и припадков.

Депрессанты и усиление действия других наркотиков

Если рассматривать депрессанты в этом контексте, то все они имеют тенденцию усиливать действие друг друга. То есть, эффект от смешанных доз намного выше стандартной дозы одного депрессанта и его трудно предугадать. Этот момент является одним из самых опасных при употреблении всех препаратов. Огромное количество смертей от передозировки происходят не столько от принятия большой дозы одного препарата, сколько от смешивания различных препаратов. Алкоголь, барбитураты, небарбитуратные успокоительные (квалюды, мепробамат) и бензодиазепины, - все они реагируют между собой и производят дополнительные эффекты. Это происходит также и при их смешивании с героином и другими опиатами. Во многих случаях летального исхода при приеме героина, причину смерти ищут в его передозировке, но, в действительности, смерть наступает от комбинации с алкоголем или другими успокоительными препаратами (см. Главу 9). В соответствии с данными Национального Института по Злоупотреблению Наркотиками самое большое количество смертей от передозировки наркотиков в США происходит от употребления алкоголя совместно с другими депрессантами. Такая комбинация депрессантов убила Элвиса Пресли, так случается с тысячами людей ежегодно.

Подобные проблемы встречаются также и при приеме небольших доз. Предположим, молодой женщине прописан Валиум для преодоления кризисной ситуации в семье. Допустим, после принятия препарата она встречается с друзьями за ужином и выпивает две бутылки пива. Возможно, в обычных обстоятельствах она бы вполне нормально перенесла такую дозу алкоголя, но так как перед этим она приняла Valium, это могло привести к достаточно сильному опьянению. И если она попытается добраться на машине домой после такой комбинации, потеря двигательной координации может закончиться фатально. Предполагается, что комбинации алкоголя с успокоительными препаратами является более частой причиной автокатастроф, чем просто алкогольная интоксикация. Никогда не смешивайте депрессанты с алкоголем.

Толерантность и зависимость

Существует толерантность к бензодиазепинам и перекрестная толерантность между ними и другими депрессантами. Скорость возникновения толерантности к бензодиазепину зависит от дозировок. Появление синдрома абстиненции, связанной с отказом от бензодиазепинов, наблюдается редко, т.к. для его появления необходимы большие дозы. Когда же все-таки наблюдается синдром абстиненции, то он похож на симптомы при отказе от алкоголя и барбитуратов, но не так серьезен. Большинство бензодиазепинов препараты длительного действия с периодом полураспада более одного дня, и активные метаболиты присутствуют в крови еще дольше. Таким образом, симптомы абстиненции могут появляться через несколько дней и могут длится примерно месяц. Основными симптомами являются ответная бессонница, беспокойство, дрожь, повышенное слюноотделение и даже такие серьезные последствия, как возникновение конвульсий. Одной из проблем в оценке абстинентного синдрома является отличие симптомов, вызванных отказом от наркотика, от симптомов, для подавления которых наркотик был применен. Например, обширная полемика по поводу препарата Valium разворачивается благодаря автобиографической книге и фильму "Я танцую так быстро как только могу", написанной Барбарой Гордон в 1979 году. Гордон была преуспевающей профессиональной танцовщицей и поддерживала свое состояние по совету врача очень высокими дозами препарата. Когда она решила отказаться от него, ее врач просто посоветовал ей прекратить принимать препарат, вместо того, чтобы помочь ей отказаться от него. Это, конечно, было неправильное решение. Гордон ярко описывает симптомы при ее отказе от препарата:

"...С раннего утро я начинала чувствовать надвигающееся чувство беспокойства. Но это отличалось от моих обычных припадков ярости. Я чувствовала, как будто короткие удары электричества, словно булавки и спицы проходили через мое тело. Мое дыхание становилось частым, и я начинала покрываться испариной. ...Мой скальп начинал гореть, как будто под ним были раскаленные угли. Затем я начинала испытывать смешные маленькие подергивания, спазмы; дергалась нога, рука; вскоре сильная дрожь переходила в конвульсии".

Она не могла выходить из дома, тем более работать. Ее отношения с любимым человеком и друзьями нарушились. В итоге, она попала в больницу на несколько месяцев. Тем не менее, ее симптомы продолжаются и по сей день. Роман является волнующим описанием болезни беспокойства, хотя и содержит не совсем типичное описание абстинентного синдрома после приема такого бензодиазепина как Valium. Как было отмечено, хотя и существуют постоянные симптомы отказа от препарата, достаточно трудно отличить продолжительные симптомы, вызванные отказом от препарата, от повторения предыдущих симптомов беспокойства. Опыт Барбары Гордон может проиллюстрировать случай, когда совокупность симптомов проявилась только тогда, когда наркотик, маскировавший их, вышел из организма.

Возможность злоупотребления бензодиазепинами гораздо меньше, чем другими депрессантами. Лабораторные животные показали положительное отношение к бензодиазепинам, научившись нажимать рычаг для получения поощрения в виде инъекции, но, как показали эксперименты, бензодиазепины являются поощрением средней силы и менее предпочтительны, чем барбитураты. Были также проведены исследования "самоназначения" (см. Главу 5) бензодиазепинов среди людей, имевших опыт злоупотребления успокоительными. В засекреченных исследованиях ученые доказали, что люди предпочтут бензодиазепины простой безвредной таблетке, но бензодиазепины, как и в случае с животными, уступят в предпочтениях барбитуратам. При сравнении различных бензодиазепинов выясняется, что предпочтение отдается сильным быстродействующим препаратам, таким как Valium, перед менее сильными соединениями, с медленным сроком растворения, такими как, например, оксазепам.

Толерантность, зависимость и злоупотребление также ассоциируются с бензодиазепинами, но вызванные ими проблемы обычно легче, чем это бывает в случаях с другими депрессантами. Однако, со временем всплывают новые проблемы, связанные с употреблением бензодиазепинов.

Halcion: спокойствие или смятение?

Триазолам (Halcion) - быстродействующий бензодиазепин, который появился на Американском рынке благодаря компании Upjohn в 1983 году, в основном как снотворное. К началу 1980-х годов Halcion обеспечивал спокойствие миллионам американцев и стал мировым "бестселлером" среди снотворного. Подтверждается документами использование средства президентом Джорджем Бушем, когда он не мог заснуть. Поэтому Upjohn увенчал Halcion лаврами как необычно прибыльный препарат. Но в прессу просочилась серия сообщений о негативных последствиях действия препарата. Это были сообщения о пациентах, которые пострадали от развития депрессии и паранойи, возникших из-за препарата. Также описывался случай, как женщина из Лос-Анджелеса восемь раз выстрелила в свою мать, находясь под его воздействием. Это дело привлекло внимание общественности, возможно, преимущественно из-за того, что наказание, предусмотренное за убийство, было снято с нес ("препарат заставил сделать меня это"), и она получила условный срок после подачи иска к компании Upjohn. Под давлением общественности Halcion был удален с рынков Великобритании и Нидерландов.

Является ли Halcion действительно вредным для здоровья? Психиатрические побочные эффекты, частично приписываемые этому препарату, в действительности очень редко выявляются у других бензодиазепинов, и то при хроническом употреблении больших доз. Хроническое применение бензодиазепинов - достаточно сомнительная медицинская практика, особенно, когда используются большие дозы. Был проведен целый ряд исследований, сопоставляющих побочные эффекты препарата Halcion с таковыми у других бензодиазепинов, с очень противоречивыми результатами. Так или иначе, нельзя не помнить о том, что он используется миллионами людей по всему миру без каких-либо последствий. Может быть, ключевым моментом является то, что хотя все бензодиазенины, включая Halcion, более безопасны, чем их предшественники, злоупотребление ими может привести к таким же нежелательным эффектам, как и у других депрессантов.

Побочные эффекты бензодиазепинов

Так же, как у других депрессантов нежелательными эффектами бензодиазепинов являются вялость, сонливость и неподвижность. Бензодиазепины, принимаемые отдельно, редко дают такие эффекты, но в сочетании с алкоголем и другими депрессантами (как обычно они и принимаются) появляются побочные эффекты.

Недавно выяснилось, что бензодиазепины могут влиять на память. Этот феномен называется антероградная амнезия. Когда спящего под воздействием бензодиазепинов человека разбудит телефонный звонок, он может через некоторое время не вспомнить ни разговора, ни звонка. На следующее утро после приема наркотика его концентрация в организме может быть по-прежнему большой, и человек может быстро забыть, что он ел на завтрак или что он прочел в утренней газете. Это примеры амнезии, вызванной бензодиазепинами, и она наблюдается в особенно сильной форме при приеме таких популярных бензодиазепинов, как триозалам и алпразолам (Halcion и Хаnах). Подобное действие оказывают не только бензодиазепины.

Препарат может присутствовать в организме в достаточном количестве на утро, чтобы пациент мог забыть, что он или она ели на завтрак или что прочли в утренней газете. Эти примеры потери памяти, вызванные бензодиазепинами является доказательством того, что существуют общие для особенно популярных бензодиазепинов - триозолам (Halcion) и алпрозалам (Хапах) проблемы. Эти типы эффектов характерны не только для бензодиазепинов. Известно, что прием алкоголя вызывает еще более сильную потерю памяти. Барбитураты и метаквалон тоже провоцируют провалы в памяти, и такие последствия, очевидно, характерны для всех депрессантов.

Другие негативные последствия длительного применения бензодиазепинов, несмотря на высокую частоту употребления, замечаются редко. Все же проявляется большой интерес к открытым недавно небензодиазепинным препаратам для лечения беспокойства, особенно к тем, которые обладают малым количеством побочных негативных эффектов, таким как буспирон.

Употребление депрессантов и злоупотребление ими

Сейчас во всем мире употребляют огромное количество депрессантов. На сегодняшний день бензодиазепины стали популярными препаратами для лечения бессонницы и эмоциональных расстройств. Несомненно, эти вещества приносят значительное облегчение при таких недугах. Также очевидно, что с употреблением бензодиазепинов связано гораздо меньше риска возникновения физической зависимости, чем с их предшественниками барбитуратами и другими успокоительными средствами, и, кроме того, они гораздо менее токсичны. Но сейчас ведутся споры о разумности лечения эмоциональных расстройств одними только бензодиазепинами, особенно длительного лечения. Часто бензодиазепины прописываются не психиатрами, которые специализируются на лечении физиологических расстройств, а специалистами широкого профиля, не имеющими специальных знаний в данной области. Скажем, для лечения симптомов эмоциональных расстройств используются транквилизаторы, но они очень часто не решают проблемы. Снотворное помогает заснуть, но пилюли не улучшат отношения с супругой, не исправят ситуацию на работе и не справятся с настоящими источниками расстройства. На самом деле они несут в себе опасность, делая эти симптомы менее заметными, что позволяет человеку жить в обстановке, далекой от нормальной. Такое положение вещей часто вполне устраивает человека, но для тех, кто употребляет бензодиазепины очень важно понять, что эти препараты не лечат беспокойства и не влияют на его причины, но только маскируют его симптомы. Когда такие симптомы контролируются в надлежащем порядке врачом и пациентом, эти препараты могут быть действительно полезны.

Ингалянты

Термин "ингалянты" применим для обозначения нескольких разных химических соединений, которые схожи, скорее, по способу приема, чем по своей фармакологии. Некоторые виды ингалянтов, такие, как анестезирующие средства (халотан, закись азота) - настоящие депрессанты, вот почему они будут рассмотрены в этой главе. Нужно заметить, что в число ингалянтов входят самые разнообразные промышленные продукты, в частности, клей, краска, газ бутан, краска для правки машинописного текста и многое другое (в Таблице 7-3 приведен подробный список). Возможно, единственное, что объединяет эти вещества - их способность одурманивать и вызывать эйфорию после ингаляции.

Таблица 7-3 Наиболее распространенные ингалянты и их составляющие

Класс ингалянта	Продукт	Химикаты
Клеи	Клей для конструкторов	толуол, ацетат этила
Аэрозоли	Краска-распылитель Лак для волос	бутан, пропан фтороуглевод
Анестетики	Закись азота Халотан
Чистящие средства	Пятновыводители Жировыводители	ксилол, хлорогидрокарбонаты тетрахлороэтилен
Растворители	Жидкость для снятия лака Растворитель для краски Краска для правки машинописного текста Бензин	ацетон продукты перегонки нефти трихлороэтилен
Газы	Топливный газ Газ для зажигалок	бутан, изопропан бутан
Пищевые продукты	Взбитые сливки	закись азота
Нитриты	Комнатные дезодоранты	нитриты изоамила, бутила, изопропила

Веществ, которые можно ингалировать, угрожающе много, и поэтому сложно описать все опасности, связанные с ними. Есть данные о смертях в результате отказа сердечнососудистой системы или отравления при вдыхании бутана, толуола и бензина. С постоянным употреблением ингалянтов связаны различные заболевания, в том числе и повреждения мозга.

Группа ингалянтов, заслуживающая особого рассмотрения, - соли азотистой кислоты: нитриты амила, бутила и изопропила. При вдыхании нитрита амила расширяются коронарные артерии, и в свое время его прописывали при ангине в виде ампул, которые разбивали или надрезали перед ингаляцией. Нитриты также расширяют церебральные кровеносные сосуды, и вызывают недолгую эйфорию и головокружение. Эти продукты широко продаются в виде комнатных дезодорантов. Соли азотистой кислоты широко используются для восстановления сил, в основном, в среде гомосексуалистов. И гомосексуалисты и гетеросексуалы утверждают, что вдыхаемые во время половых актов соли азотной кислоты повышают продолжительность и интенсивность оргазма. Эти препараты обладают большим количеством побочных эффектов, в частности, головные боли, тахикардия, рези в глазах, и в некоторых случаях внезапная смерть.