Соломзес Дж., Чебурсон В., Соколовский Г. Наркотики и общество:

Столетиями наркотики использовались для лечения душевных болезней. Действительно, многие из веществ, описанных в предыдущей части книги, такие как алкоголь, каннабис или опиум в то или иное время использовались в качестве лекарств или для лечения душевных расстройств. А в некоторых случаях психофармакологические вещества специально назначались для того, чтобы ослабить волю душевнобольных. Сегодня более типично лечение, направленное на обеспечение больным некоторого облегчения, а в идеале на улучшение их взаимодействия с окружающей средой.

Разработка, испытания, распространение психотерапевтических средств, как описано в Главе 5, является на сегодняшний день крупнейшей мировой индустрией. Ежегодно, только в одних Соединенных Штатах, легально выписываются около 200 млн. рецептов на законное применение психотерапевтических средств, например, антидепрессантов, психостимулирующих веществ, успокоительно-гипнотических препаратов. Каждый год, ориентировочно от 10% до 15% от всего населения Штатов получают рецепты на какие-нибудь психоактивные вещества, обычно это - транквилизаторы.

В этой главе дается обзор использования психиатрических медикаментов в текущем столетии. За кратким историческим очерком мы обсудим некоторые эпидемиологические черты того, что мы называем психотропными средствами.

Термин "психотропное средство" описывает наркотики, оказывающие специальное действие на сознание, или психическую жизнь. Обсуждаются механизмы действия таких наркотиков и дается обзор трех основных классов психиатрических наркотиков: нейролептики, антидепрессанты и стабилизирующие настроение вещества. К этой информации добавлены примеры для того, чтобы объяснить, какие именно болезни и недомогания призваны облегчить эти наркотики.

Исторический обзор

Корни психофармакологии берут свое начало в 19 веке, со времени развития химии как науки. С этого времени фармакология бурно развивалась, особенно в 20 столетии. Само авторство термина "психофармакология", введенного в 20-х гг. XIX века, приписывается фармацевту Дэвиду Матчу.

Эпоха до изобретения хлорпромазина

В XIX веке люди имели очень слабое представление о психических болезнях. Хотя уже в начале XIX века существовало несколько компендиумов, которые описывали способы лечения с использованием психофармакологических препаратов, существующих (особенно в Англии, Франции, Германии) для лечения душевных болезней, но предлагаемые в них меры большей частью были умозрительны и научно необоснованны. Вообще, многие способы лечения психических болезней были откровенно жестокими, включающие кровопускание, прижигание каленым железом. Больных стегали плетьми, морили голодом и заковывали в цепи, давали " чихательный порошок. Тем не менее, в этот период некоторые все же; пытались понять причину заболевания, или, в некоторых случаях, обезвредить душевнобольных.

Одним из самых систематически изучаемых наркотиков этого периода был каннабис. В 40-х гг. XIX века французский врач Жак-Йозеф Моро де Ту работал в клинике для душевнобольных в Париже. Он полагал, что в ходе лечения необходимо: "заменить симптомы душевной болезни аналогичными, но контролируемыми симптомами, вызванными наркотиками". Моро применял каннабис и обнаружил, что он в числе прочего вызывает оживление и эйфорию. Он решил дать каннабис двум пациентам клиники, страдающим депрессией, чтобы посмотреть, вызовет ли он у них аналогичный эффект. Каннабис действительно повлиял на этих пациентов, сделав их более счастливыми и разговорчивыми. Моро также обнаружил, что применение каннабиса в лечении пациентов, страдающих маниями, постепенно успокаивает и расслабляет их. К сожалению, действие каннабиса оказалось временным.

Первая половина XX века характеризуется дальнейшими попытками использовать наркотики и другие методы для лечения душевных болезней. Например, проверялось на эффективность применение амфетаминов пациентами, страдающими депрессией и нарколепсией, и вдыхание диоксида углерода использовали в ходе лечения психозов и неврозов. Так же, при лечении психозов, применялись антигистаминные препараты, инсулиновый шок и операция на головном мозге душевнобольных. Электрошоковая терапия использовалась для лечения тяжелых депрессий (эта процедура применяется по сей день). В конце концов, в 1949 году австралийский врач Джон Кейт открыл, что щелочной металл литий успешно смягчает маниакальные состояния, хотя и оказывает токсичное воздействие. Последнее обстоятельство предотвратило его применение до 70-х гг. XX века. На сегодняшний день литий остается главным средством лечения обоих типов заболеваний (неврозов и психозов).

Вопреки многим усилиям, общее влияние этих успехов на лечение душевных болезней оказалось весьма скромным. Действительно, общее позитивное влияние этого сдвига бледнеет по сравнению с успехом, выпавшим на долю наркотика, который был открыт чуть позже - хлорпромазина. Поскольку в значительной степени психофармакология - использование психотропных препаратов с целью сохранения и поддержания определенной степени душевного здоровья, подлинная эра психофармакологии началась в Париже в 1951 году.

Прежде чем применять хлорпромазин в качестве психиатрического препарата, его использовали в хирургии. Он был синтезирован Полом Чарпентиером в 1950 г. Хлорпромазин использовался в качестве обезболивающего средства. Он уменьшал беспокойство пациентов, связанное с хирургическими приготовлениями и предотвращал шок во время операции. Эта работа в области хирургии была проведена главным образом Генри Лаборитом, именно он впервые обратил внимание на успокаивающий эффект хлорпромазина, и предложил его использование в психиатрии. Впервые в этом качестве хлорпромазин был опробован в парижском военном госпитале. После приема хлорпромазина возбужденные психические больные успокаивались. Кроме того, их мысли становились менее беспорядочными, а сами душевнобольные менее возбудимыми. Примечательно, что пациенты не демонстрировали никаких пробелов в сознании. Вместо этого они проявляли потерю интереса, отсутствующую манеру вести себя, то что Деникер назвал "симптомом психомоторной индифферентности".

Хлорпромазин оказал колоссальное воздействие на психиатрию. Вот описания того времени:

К маю 1953 года атмосфера в самых беспокойных отделениях психиатрических клиник Парижа полностью изменилась: смирительные рубашки, шум ушли в прошлое. Более того, парижские психиатры, которые с давних пор освобождали закованных в цепи, на этот раз стали пионерами в освобождении своих пациентов от внутреннего источника страданий, и сделано это было с помощью наркотика. Это завершило фармакологическую революцию в психиатрии.

Молва об успешном применении хлорпромазина быстро распространялась, и его быстро признали в Европе, Соединенных Штатах и по всему миру. Эффект применения хлорпромазина в Соединенных Штатах оказался весьма впечатляющим. С 1955 года количество госпитализированных психиатрических больных значительно уменьшилось. В 1955 году их было около 600.000, а в настоящее время примерно 150.000, несмотря на общий рост населения. Разумеется, другие факторы способствуют уменьшению сегодняшних данных (например, создание других психотропных лекарств, а также движение против помещения психических больных в специализированные клиники), но началось все с хлорпромазина.

Десятилетия, последовавшие за введением хлорпромазина, свидетельствуют о большом прогрессе в области психофармакологии. Следующим крупнейшим событием было появление резерпина в 1954 году. Этот наркотик, аналогичный хлорпромазину, первоначально использовался для лечения расстройств в другой области медицины (артериальная гипертензия), и в ходе его применения врачи заметили в пациентах симптомы индифферентности. Из-за своего эффекта резерпин опробовали на психических больных. Наркотик повсюду оказал положительный эффект, но для проявления его действия часто требовалось несколько недель, а пациенты, пользовавшиеся наркотиком, часто находились в подавленном состоянии. Таким образом, резерпин не достиг популярности хлорпромазина.

Другие достижения в области психофармакологии включают прогресс в успокоительных медикаментах, таких как мепробамат (который также используется для расслабления мышц), и антидепрессанты, такие как ингибиторы моноаминовой оксидазы (MAOI) и трициклические антидепрессанты. Другим наркотиком, привлекшим всеобщее внимание был LSD. Поскольку LSD вызывал эффекты, близкие к эффектам психических болезней, были предприняты попытки использовать эти эффекты в качестве модели для изучения психических расстройств. Исследователи использовали LSD для создания "модели психоза" с целью изучения (до сегодняшнего времени с ограниченным эффектом) возможных причинных факторов, вызывающих душевные болезни. Это также давало возможность лечить симптомы, вызванные LSD, с помощью психиатрических наркотиков.

1950 гг. были пограничным периодом в психофармакологии. Был достигнут большой прогресс, и достижения в этой области продолжались (хотя они уже не имели такого значения и не оказали такого влияния как хлорпромазин, широко применяющийся сегодня). Эти достижения глубоко повлияли на создание сегодняшнего представления о психических болезнях. Как было отмечено, психофармакология способствовала уменьшению количества госпитализированных психических больных. К сожалению, имеются негативные стороны этого процесса. В то время как психиатрические вещества уменьшают выраженность основных симптомов, связанных с расстройствами, это часто не означает, что люди заново учатся искусству жить. Таким образом, иногда требуется продолжение опеки. Ожидалось, что многообразные амбулаторные психиатрические службы будут способны обслужить нужды выписанных хронически душевно больных, но этого не произошло. В результате, огромное количество больных, находившихся однажды под психиатрической опекой, не получает сейчас никакой помощи. Кроме того, доказано, что это послужило увеличению числа бездомных людей, страдающих различными психическими заболеваниями.

Эпидемиология

По приблизительным подсчетам, около 15% населения США (примерно каждый седьмой) испытывают различные формы душевных расстройств ежегодно. Большинство из них переживают симптомы, связанные с одной из трех проблем: состояния беспокойства, депрессии и эмоциональные расстройства, а также нарушения, вызванные приемом алкоголя. В добавление к этому, примерно еще 15% требуют различной медицинской помощи в связи с отдельными симптомами (стресса, депрессии, беспокойства), которые мешают выполнять свои обязанности, хотя их нельзя диагностировать как какое-то конкретное расстройство. Всего людей, испытывающих проблемы с душевным здоровьем, насчитывается около 15% от общего числа нуждающихся в медицинской помощи в этой стране ежегодно.

Симптомы, связанные с психическим здоровьем, чаще всего лечат, используя медикаменты, отпускаемые по рецепту. Ежегодно, от 10 до 15% всего населения получает рецепт на какой-либо психотропный наркотик, обычно это какое-либо успокоительное. (Антидепрессанты и нейролептики составляют незначительную часть общего числа медикаментов, отпускаемых по рецепту). Сообщается о значительном облегчении: национальные службы предполагают, что примерно 3/4 пациентов, принимающих эти медикаменты говорят об облегчении симптомов в некоторой степени. Значительную часть наиболее часто выписываемых наркотиков составляют бензодиазепины - малые транквилизаторы, используемые в лечении беспокойств и напряженного состояния (см. гл.7).

Существует несколько важных наблюдений, касающихся людей, принимающих психотропные медикаменты. Одно из них то, что женщин, употребляющих психиатрические медикаменты, примерно в два раза больше, чем мужчин. Вторая тенденция, показывающая, что использование психотропных наркотиков увеличивается с возрастом, более заметна среди мужчин. Кроме того, психотропные препараты чаще употребляют одинокие люди, люди с более высоким уровнем образования, а также, люди с более высокими доходами.

В то время как большинство психиатрических медикаментов используется по предписанию, значительной проблемой становится использование психиатрических наркотиков без предписания и злоупотребление ими. Злоупотребление предписанными лекарствами может принимать разнообразные формы, начиная с пациентов, которые превышают дозировки, покупая медикаменты за пределами аптек. Уличная торговля наркотиками, которые должны отпускаться по рецепту, осуществляется за счет лекарств, ворованных из аптек или у фармакологических компаний, краж запасов работниками госпиталей и клиник, а также подделыванием рецептов. Подсчитано, что из 1.5 млрд. рецептов, ежегодно выписываемых в США, несколько сотен миллионов уходит "на улицу" или используется еще каким-то незаконным путем. Последствия злоупотреблений рецептами на медикаменты огромны. К примеру, употребление наркотических препаратов, полученных по рецептам, стало причиной множества тяжелых болезней и смертей.

В культурах Запада чаще всего злоупотребляют или неправильно употребляют депрессанты и психостимулирующие средства. Особо заметна проблема неправильного употребления среди людей пожилого возраста. Пожилое поколение, несмотря на свое численное меньшинство по сравнению с другими группами населения, употребляет приблизительно треть лекарственных средств, отпускаемых ежегодно в США. Нередко можно увидеть пожилого человека, который употребляет выписанные по рецепту лекарства в комбинации друг с другом, с лекарствами, купленными на улице или с алкогольными напитками.

Механизмы действия

Как было описано в Главе 3, наши мысли, эмоции и поведение могут быть сведены к действиям нейронов или нервных клеток, которые, в свою очередь, большей частью зависят от химических реакций, посредством которых осуществляется связь между нейронами. Согласно этой физикомедицинской модели, психические болезни - это следствие нарушения химических процессов в мозге. Поэтому, главный метод лечения в психиатрии - воздействие на нарушенные связи в нервных клетках так, чтобы произвести соответствующие биологические изменения.

Передача нервных импульсов осуществляется посредством химического обмена "посланиями" между нервными клетками центральной нервной системы и клетками исполнительных органов по всему организму. Вещества, влияющие на психику, воздействуют на систему передачи и принятия нервных импульсов многими путями, включая следующие:

- непосредственно связывая участок рецептора, в качестве агониста (стимулирующего рецептор) или антагониста рецептора (блокирующего нейромедиатор),
- вызывая высвобождение большего числа нейромедиаторов, увеличивая воздействие на систему,
- блокируя обратное выделение нейромедиатора из синапса в нейрон, благодаря чему химические вещества задерживаются в синапсе,
- путем изменения чувствительности или числа рецепторов,
- нарушая процесс метаболизма веществ в нейромедиаторах, изменяя выделяемое количество веществ,
- понижая ферментивные свойства нейромедиаторов.

Несмотря на то, что психотропные средства могут влиять на любую стадию передачи нервного импульса, наиболее ощутимый удар они наносят по трем направлениям: по связи "медиатор - рецептор", по обратному поглощению нейромедиаторов и по образованию новых рецепторов. В каждом случае процесс функционирования нервной клетки претерпевает изменения.

Биологическое действие лекарств происходит во время их проникновения в ткани. Когда прием лекарств осуществляется через ротовую полость (как большинство психотропных средств), медикамент перерабатывается пищеварительной системой и, перед тем, как попасть в кровь, проходит через печень. В случае инъекции, вещество сразу оказывается в крови. Распределение вещества происходит на водяной фазе образования плазмы крови и поэтому его попадание в места воздействия зависит от потоков крови в пределах органа и способности вещества проникать сквозь липопротеиновую мембрану. Таким образом, самое значительное действие препарат оказывает на органы, обильно снабжаемые кровью, такие, как сердце, мозг и печень. Лекарственные средства, не связанные с протеином плазмы, легко проходят сквозь липопротеиновую мембрану и действуют на необходимые участки. Большинство психиатрических средств очень хорошо растворимы в жирах, и поэтому процесс их прохождения через стенки желудка, кровяной барьер мозга и оболочки клеток ускоряется. Вещество попадает в мозг через кровь. На последнем этапе вещество попадает через маленькие артерии к капиллярам и уже затем, через стенки капилляров, во внеклеточную жидкость. Именно в этой жидкости, в которую вещество попадает и из которой влияет на клетку, и происходит действие наркотика.

Как было отмечено, медикаменты, принимаемые перорально, вначале попадают в печень, и только потом разносятся кровью в места воздействия. Это называется "первой ступенью" метаболизма, происходящей в печени, или предварительным метаболизмом, и лекарственные средства могут претерпеть значительные изменения в ходе этого печеночного обмена веществ, до того как они поступят в описанную циркуляцию. (К примеру обнаружено, что около 80% пероральной дозы хлорпромазина претерпевает изменения на первой стадии обмена веществ в печени, оставляя только 20% для предназначенного действия). Продукт этого обмена веществ может быть инертным или активным, в последнем случае он может оказать терапевтическое или же токсическое действие. В некоторых случаях продукты метаболизма могут быть даже более активными, чем первоначально принятое вещество (как в случае со снотворным хлоргидратом).

Удаление наркотика из организма включает метаболические и выделительные процессы. Главным образом, изменение вещества происходит в печени посредством окисления. Менее значимые метаболические процессы включают восстановление и гидролиз. Выделение большинства психотропных веществ происходит главным образом через почки.

Классы наркотиков и их действие

"Иногда люди берут различные части моего тела, затем ставят их на место. Иногда я думаю, что они собираются меня убить." (Описание 22-летнего шизофреника своих мыслей и чувств. Time, 6 июля 1992 г.)

Психотропные средства, подобно другим лекарственным веществам можно классифицировать множеством способов: по химической структуре, клиническому действию, по органам, на которые они действуют. Однако, самой распространенной классификацией, используемой в психиатрии, будет классификация по терапевтическому действию. Эта классификация включает четыре базовые категории: нейролептики, антидепрессанты, стабилизирующие настроение вещества и успокоительные средства. В последующих разделах будут приведены примеры психотропных средств первых трех категорий (успокоительные средства были описаны в Главе 7).

Нейролептики (антипсихозные средства)

Введение нейролептиков в 50-х гг. XX века знаменовало собой переломный момент в лечении тяжелых психических расстройств, особенно шизофрении. "Шизофрения" - термин, обозначающий множество психических расстройств, включающих функциональные нарушения речи, мысли, чувств, восприятия и поведения. Эти нарушения, зависящие от типа шизофрении, могут включать искажение реальности (такие как иллюзии и галлюцинации), полное отупение, резкое или эксцентричное поведение. Симптомы, которые лечат с помощью нейролептиков, это обычно возбуждение, мания, галлюцинации, иллюзии, гнев, ускоренное или беспорядочное мышление. Установлено, что в какой-то период жизни шизофренией страдает 1% населения, причем доля мужчин несколько выше, чем доля женщин. Иногда индивид переживает один или несколько значительных депрессивных или маниакальных эпизодов, когда возможно вынесение диагноза "шизофреническое расстройство", отражающее наличие симптомов шизофрении и значительное эмоциональное нарушение.

В меньшей степени эти наркотики используются в лечении мании, волнующей депрессии, психозов, вызванных отравлениями, эмоционально неуравновешенных личностей, психозов, вызванных старостью. Термин нейролептик происходит от греческого корня, означающего "относящийся к нервам, нервной системе". В Соединенных Штатах их принято называть антипсихозными средства, в то время как термин "нейролептики" распространен в Европе. Основные нейролептики представлены в таблице 8-1.

Таблица 8-1 Основные нейролептики

Общее обозначение	Торговое название
Фенотиазины
Хлорпромазин	Thorazine
Прохлорперазин	Compazine
Трифлуоперазин	Stelarize
Флуфеназин	Prolixin
Тиоредазин	Meliaril
Нонфенотиазины
Халопередол	Haldol
Тиотиксен	Navane
Локсапин	Loxitane
Клозапин	Clozaril
Молиндон	Moban

Нейролептики воздействуют главным образом на ретикулярную систему, лимбическую систему и гипоталамус. Воздействие на ретикулярную систему заключается в сдерживании спонтанной активности и ответных реакций пациента на стимулы. Воздействие на лимбическую систему сдерживает или несколько притупляет эмоциональное возбуждение. Похоже, что именно это обеспечивает значительное воздействие на больных шизофренией и страдающих беспокойством. Из-за этого нейролептики являются незаменимым средством для лечении шизофрении. Ниже описан случай клинической параноидальной шизофрении.

Мистер Симпсон, которому 44 года и он неженат, безработный, белый был приведен в пункт первой помощи полицией из-за того, что он ударил пожилую женщину из дома, в котором он жил. Мистер Симпсон был хроническим больным с 22 лет. На протяжении первого года обучения на юридическом факультете он все более становился убежденным, что его однокурсники насмехаются над ним. Он заметил, что они начинают чихать и фыркать, как только он заходит в аудиторию. Когда его девушка порвала с ним отношения, он поверил в то, что ее на самом деле подменили. Он обратился в полицию и потребовал раскрыть совершившееся преступление. Его академические успехи в колледже пошли на убыль и в конце концов его попросили покинуть колледж и обратиться за консультацией к психиатру.

Мистер Симпсон получил место финансового консультанта в банке, на котором он продержался семь месяцев. Он постоянно получал растущее число скрытых "сигналов" от своих коллег, становился все более подозрительным и замкнутым. Именно в это время он начал слышать "голоса". В конечном счете он был уволен и вскоре после этого его в первый раз госпитализировали. С тех пор он не работал.

Мистера Симпсона клали в больницу 12 раз, дольше всего он пробыл там 8 месяцев. Однако в последние 5 лет его госпитализировали только однажды - на три недели. В клинике он принимал множество нейролептиков. Ему предписали неамбулаторное лечение, но он переставал пить лекарства, как только покидал клинику. Его социальные контакты сводятся к двум обедам в год с дядей и общением с лечащими врачами. В результате, он оказался социально изолированным. Он сам ведет свои финансовые дела, включая скромное наследство, ежедневно читает журнал "Wall Street", сам готовит и убирает за собой.

Мистер Симпсон утверждает, что его квартира является центром большой системы коммуникаций, включающей три основные телевизионные сети, его соседей и около сотни "актеров", живущих по соседству. В его квартире установлены секретные камеры, которые тщательно фиксируют все его действия. Когда он смотрит телевизор, многие из его малейших действий, таких как, например, поход в ванную, вскоре комментируются телевизионными обозревателями. Когда он выходит на улицу, "актеры" начинают следить за ним. То же делают все прохожие. Его соседи пользуются двумя разными "машинами". Одна из них воспроизводит все его "голоса", кроме голоса "шута". Он не знает, кто точно контролирует этот голос, который он слышит время от времени и все время шутит. Другие голоса, которые он слышит несколько раз в день, производятся с помощью машины, управляемой соседкой, на которую он напал. К примеру, когда он обдумывает, куда вложить деньги, эти тревожные голоса постоянно говорят ему, какие именно акции он должен купить. Другую машину он называет "машиной мечтаний". Эта машина навевает ему эротические фантазии, обычно о "черных женщинах".

Мистер Симпсон описывает и другие необычные переживания. К примеру, некоторое время тому назад он посетил обувной магазин в 30 милях от его дома в надежде приобрести там некие ботинки, которые бы "не изменились". Однако, вскоре он открыл, что в дно этих ботинок, как и всех других купленных им ботинок, специально воткнуты гвозди для того, чтобы досаждать ему. Он очень удивился, что его решение посетить именно этот магазин стало известным его "мучителям" еще до того, как он сам узнал об этом, так что они имели время подложить ботинки, сделанные специально для него. Он понимает, что прилагаются значительные усилия и тратятся миллионы долларов специально для того, чтобы держать его под наблюдением. Временами он думает, что все это является частью большого эксперимента, устроенного для раскрытия тайны его "мощного интеллекта".

Несколько теорий пытаются объяснить механизм действия нейролептиков, однако преобладающей является дофаминовая теория. Она базируется на наблюдении психозов, которые вызваны амфетаминами и являются фармакологической моделью шизофренического поведения. Симптомы, являющиеся характерными для этих моделей, значительно смягчаются при приеме нарколептических средств. Более того, поведение, характерное для таких психозов, появляется из-за высвобождения большого количества дофамина в головном мозге. Таким образом, существуют 2 основных компонента дофаминовой теории: (1) Психозы вызываются повышением уровня дофаминовой активности, (2) Большинство нейролептиков блокируют дофаминовые рецепторы. К сожалению, пока неизвестно, что первоначально вызывает дофаминергическую сверхактивность.

Полагают, что хотя нейролептики блокируют норадреналин, серотонин, ацетилхолин, основная их функция - служить антагонистами дофамина. Это означает, что эти средства блокируют центральные дофаминовые рецепторы и таким образом замедляют дофаминергическую передачу нервных импульсов в головной мозг. Полагают, что блокада постсинаптического рецептора в лимбической системе вызывает смягчение симптомов шизофрении.

Вышесказанное представляет преобладающее мнение в вопросе о действии антипсихозных средств. Лучше всего рассматривать это как гипотезу, потому что большинство исследований "спотыкаются" при попытках определить точные механизмы действия нейролептиков. Однако, хотя точные механизмы действия нейролептиков неизвестны, со значительной долей уверенности можно говорить о некоторой роли дофамина в этом процессе.

Несмотря на то, что нейролептики имеют положительный эффект в лечении психических расстройств, их использование осложняется значительными побочными эффектами. Нейролептики также воздействуют на экстрапирамидный тракт, блокируя постсинаптические рецепторы в базальной ганглии, и именно это служит причиной самых значительных побочных эффектов. Основными среди острых побочных эффектов являются двигательные нарушения, совокупность которых служит причиной синдрома Паркинсона. Люди, страдающие болезнью Паркинсона, характеризуются дрожью, скованностью, нарушением походки, чрезмерным слюнотечением. Среди экстрапирамидных симптомов самыми показательными являются двигательные расстройства, главным образом дискинезия, (беспорядочные движения) и акинезия (замедленность движений). Эти симптомы являются результатом воздействия наркотиков на экстрапирамидную систему. Более 30% пациентов, принимающих нейролептики, испытывали эти симптомы. Автономные побочные эффекты нейролептиков являются результатом их действия на гипоталамус. Эти побочные эффекты антипсихозных средств зависят от дозировки препарата, чем больше доза нейролептиков, тем более выражены побочные эффекты.

Самым распространенным побочным эффектом, связанным с длительным применением нейролептиков, является другое экстрапирамидное осложнение, известное как тардивная дискинезия. Тардивная дискинезия, возникающая обычно через 2 или более года применения нейролептиков, характеризуется постоянными непроизвольными движениями рта и языка (часто в форме чмоканья губами), туловища и конечностей. Большинство случаев тардивной дискинезии сопровождаются симптомами синдрома Паркинсона, описанными выше. По современным данным, тардивная дискинезия встречается среди 15 20% пациентов, принимающих во время лечения психических расстройств нарколептические препараты, и у многих из них, если не у большинства, симптомы тардивной дискинезии становятся постоянными. У женщин они наблюдаются чаще, чем у мужчин. Попытки контролировать или исключить эти побочные эффекты включают: (1) уменьшение дозы наркотика до той, которая уменьшает возможность возникновения побочных эффектов, но все еще обеспечивает некоторое улучшение состояния больного, (2) лечение симптомов побочных эффектов другими препаратами, а также (3) введение т.н. "выходных от наркотиков", когда временно прекращается прием антипсихозных средств.

Хотя лекарственное лечение психических нарушений уже достигло значительных успехов, научные исследования, продолжающиеся до сих пор, ведутся по нескольким направлениям. Первое - это разработка нейролептиков, которые посредством разных механизмов действия уменьшают выраженность симптомов. Его конечная цель свести к минимуму побочные эффекты от применяемых в настоящее время нейролептиков, в особенности тардивную дискинезию. Второе направление занимается разработкой нейролептиков, которые не только уменьшают явные симптомы, такие как галлюцинации, но также облегчают менее заметные симптомы, такие, например, как эмоциональная замкнутость. Создаются новые препараты. Некоторые из них действуют без блокировки дофаминовых рецепторов.

Антидепрессанты

Через несколько недель употребления Прозака я обнаружила, что теперь смотрю на жизнь веселее. После того, как я начала его принимать, мои отношения с друзьями просто расцвели, у меня появились друзья на работе, чего раньше не бывало. Я и не знала, что смогу смотреть на жизнь, не замечая всего плохого в этом мире. (Описание эффекта Прозака 33-летней работающей женщиной. Wash. Post Health. 28 августа 1990)

Депрессия в США - занимает место среди самых распространенных психических расстройств. Приблизительно 8-10% населения США сталкивались в своей жизни с этим недугом. Депрессии различаются по степени тяжести, продолжительности и частоте обострений, но наиболее типичными симптомами, характеризующими депрессивный синдром (отличающими его от обычных состояний плохого настроения или грусти) являются подавленное настроение, нарушения аппетита, потеря веса, расстройства сна, постоянное чувство усталости, уход в себя, мысли о самоубийстве, трудности с концентрацией внимания. Обычно депрессии подразделяют на эндогенные, симптомы которых продолжительны и связанны с наследственной предрасположенностью и экзогенные, симптомы которых возникают в ответ на определенные ситуации или события. Средний возраст, в котором начинается депрессия 30 лет, хотя в настоящее время депрессии проявляются во все более и более молодом возрасте. Далее, различна продолжительность депрессий, хотя чаще всего она длится шесть месяцев. Около 50% переживших сильный приступ депрессии, не имеют в дальнейшем рецидивов.

Приведенный ниже пример дает представление о депрессии средней тяжести.

Конни, 33-летняя домохозяйка, разведшаяся с мужем три месяца назад. У нее есть сын четырех лет, Роберт.

Конни развелась с мужем после пяти лет брака. На протяжении последних четырех лет между ними возникали яростные скандалы, в ходе которых муж ее бил, причем начались они с того момента, когда Конни забеременела. В последний раз, когда они повздорили из-за того, что Конни купила дорогой трехколесный велосипед для Роберта, ее муж зарядил ружье, и, целясь в голову сына, пригрозил убить его, если Конни откажется вернуть велосипед в магазин. Конни получила в суде формальное запрещение иметь Дональду какие-либо контакты с их сыном. Вместе с Робертом она переехала к своим родителям, где они живут и сейчас.

Конни единственный ребенок в семье, она закончила высшую школу и секретарские курсы. Шесть месяцев до брака и два года спустя она работала ответственным секретарем, пока не родился Роберт. Еще до брака у Конни была своя собственная квартира. Она была в очень теплых отношениях со своими родителями. Каждую неделю навещала их и беседовала с ними раза два в неделю. У Конни было много друзей, с которыми она также постоянно встречалась. До сих пор она поддерживает отношения с некоторыми из своих бывших однокурсников. В институте она была всеобщей любимицей, прекрасно училась. В офисе, где она работала секретарем, она отвечала за организацию вечеринок по поводу дней рождений сотрудников, а также за сбор денег на подарки для них.

В течение последнего года супружества Дональд становился все более раздражительным и критично настроенным по отношению к Конни. Он начал требовать, чтобы Конни перестала звонить своим друзьям и видеться с ними после работы, а также запретил принимать кого бы то ни было в их квартире. Конни убеждала мужа пройти курс психотерапии в семейной консультации, но после первых двух сеансов он отказался.

Несмотря на подозрительное отношение Дональда к ее поведению, она решила забеременеть. На седьмом месяце беременности у нее обнаружили тромбофлебит, и ей был предписан постельный режим. Дональд начал жаловаться, что в квартире недостаточно чисто, и что Конни неспособна сходить в магазин. Он никогда не помогал Конни по хозяйству. Он отказался пустить в дом тещу, чтобы она могла выполнять домашнюю работу. Однажды утром, когда он не смог найти чистую рубашку, он разгневался и стал кричать на Конни. Когда она предложила ему сходить за ними в прачечную, он стал бить ее кулаками. Она оставила его и переехала на неделю к своим родителям. Он выразил раскаяние, за то, что побил ее и пообещал возобновить курс психотерапии. По настоянию своих родителей Конни вернулась к мужу. Приступы гнева не повторялись до рождения Роберта. В это время Дональд начал употреблять кокаин каждые выходные и часто становился резким, когда был в плохом настроении.

Через три месяца после развода Конни почувствовала симптомы усиливающейся депрессии. Аппетит почти пропал, она похудела на девять фунтов. Она много плакала и часто просыпалась в пять утра и больше не могла заснуть. Даже после того как она покинула Дональда, он продолжал звонить ей в квартиру ее родителей и умолял вернутся. За неделю до того, как Конни попала в психиатрическую лечебницу, родители Конни отвели ее к своему врачу. Поскольку физическое состояние оказалось нормальным, он рекомендовал ей обратиться к психиатру.

При осмотре амбулаторным психиатром, Конни бледна и худа, одета в рваные джинсы и синий свитер. Ее прическа не модна, и она кажется старше своих лет. Она говорит медленно, описывая подавленное настроение и недостаток энергии. По ее словам, сын - единственная радость в ее жизни. Она может физически ухаживать за ним, но она чувствует себя виноватой, из-за того, что переполняющие ее негативные эмоции мешают ей играть с сыном. В настоящее время она не общается ни с кем, кроме него и родителей. Она чувствует себя ни на что не годной и обвиняет себя во всех проблемах неудавшейся семейной жизни, говоря, что если бы она была хорошей женой, то, может быть, Дональд перестал бы употреблять кокаин. Когда ее спрашивают, почему она оставалась с ним так долго, она объясняет, что ее родители не одобряют разводов и постоянно убеждали ее пытаться сохранить брак. Она также думает о том, как она будет жить дальше, пытаясь заботиться о сыне и одновременно работая полный рабочий день. Ей кажется, что она на это не способна. Хотя раньше для лечения депрессий применяли психостимулирующие вещества, их эффективность была ограниченна, особенно в отношении больных страдающих тяжелыми формами этого недуга. В настоящее время для лечения депрессии стимуляторы применяются редко. Вместо этого предписываются два основных класса антидепрессантов, имеющих другой механизм действия. В отличие от стимуляторов, антидепрессанты не вызывают эйфории. Первый класс - это циклические антидепрессанты. Исторически сложилось называть их трициклическими антидепрессантами из-за трехкольцевой химической структуры их ядер, однако современные антидепрессанты имеют различные химические структуры и определяются как гетероциклические антидепрессанты. Далее вы будете встречать термин циклические, которое будет относиться вообще к антидепрессантам, и трициклические, относящийся конкретно к этой группе антидепрессантов. Второй класс - это ингибиторы моноаминовой оксидазы (MAOI).

В Соединенных Штатах циклические антидепрессанты применяются в лечении депрессии чаще, чем MAOI; в Европе они употребляются примерно в равных пропорциях. Антидепрессанты представлены в таблице 8-2. Оба эти класса оказались доступными в конце 50-х. Как и в случае с другими психотропными средствами, их потенциальный антидепрессивный эффект был открыт случайно. Первоначально трициклические антидепрессанты создавались как нейролептики, а MAOI - для лечения туберкулеза. В обоих случаях антидепрессивный эффект был замечен исследователями. Например, было замечено, что некоторые больные туберкулезом становятся более энергичными после приема MAOI. Циклические антидепрессанты и MAOI являются основными средствами в процессе биологического лечения депрессии.

Таблица 8-2 Основные нейролептики

Общее обозначение	Торговое название
Циклические антидепрессанты
Флуоксетин	Prozac
Имипрамин	Tofranil, Imavate, Antipress
Амитриптилин	Amitril, Elavil
Дезипрамин	Norpramine
Нотриптилин	Aventyl, Pamelor
Доксепин	Sinequan, Adapin
Протриптилин	Vivactil
Амоксапин	Asendin
Тримипрамин	Surmontil
Кломипрамин	Anafranil
Бупропион	Wellbutrin
Мапротилин	Ludiomil
Тразодон	Desyrel
Сертралин	Zoloft
Пароксетин	Paxil
MAOI
Транилципромин	Parnate
Изокарбоксазид	Marplan
Фенелзин	Nardil

Перед тем как более детально рассмотреть трициклические антидепрессанты и MAOI необходимо изложить лежащую в основе их применения биохимическую теорию депрессии. Полагают, что депрессия является результатом дефицита биогенных аминов, в особенности, катехоламинов и серотонина, которые действуют как медиаторы центральной нервной системы (см. гл.3). Согласно катехоламиновой теории, депрессия является результатом дефицита катехоламинов (в частности, норадреналина) в разнообразных участках нервных рецепторов мозга. Считается, что трициклические антидепрессанты блокируют обратное поглощение норадреналина из синапса. Таким образом, это вызывает увеличение концентрации норадренапина в синапсе, что и служит причиной предполагаемого дефицита этого химического медиатора в нервных рецепторах. Похоже, что этот процесс происходит в миндалевидных железах и ретикулярной части среднего мозга.

Катехоламиновая теория возникла главным образом на основе наблюдений воздействия нарколептического вещества резерпина, о котором речь шла выше, в историческом обзоре. Пациенты, принимавшие резерпин становились подавленными. Затем было обнаружено, что резерпин вызывает уменьшение концентрации норадреналина в мозге. Таким образом пришли к заключению, что это уменьшение и вызывает депрессию.

Серотониновая теория, другая центральная теория, объясняющая действие антидепрессантов, гласит, что депрессия является результатом дефицита серотонина в мозге. Люди, страдающие депрессией, имеют пониженный уровень серотонина. Так же как и в случае катехоламинов, циклические антидепрессанты предотвращают поглощение серотонина из синапса.

В то время как циклические антидепрессанты блокируют поглощение аминов, MAOI предотвращают разрушения нейромедиаторов. Фермент моноаминовая оксидаза участвует в метаболизме множества нейромедиаторов, включая норадреналин и серотонин. MAOI сдерживает этот разрушающий процесс и, как следствие, увеличивает содержание медиатора в нейроне. Таким образом, действия как циклических антидепрессантов, так и MAOI согласуются с гипотезой, что уменьшение катехоламиновой активности в мозге вызывает депрессию и что эти антидепрессанты (используя разные механизмы) обращают этот процесс вспять, поднимая уровень катехоламиновой активности.

То есть, и циклические антидепрессанты и MAOI увеличивают функциональную активность одного или более нейромедиаторов. Тем не менее наука еще весьма приблизительно представляет механизмы их действия. Одним из примеров, демонстрирующих недостаток знания, является то, что эффект действия антидепрессантов длится несколько часов, но для того, чтобы проявилось терапевтическое действие антидепрессантов требуются дни и недели. Поэтому эти теории следует рассматривать не как окончательные, а как экспериментальные.

Циклические антидепрессанты и MAOI всасываются в желудочнокишечном тракте. Крайне редко циклические антидепрессанты принимают в виде инъекций, а MAOI всегда принимают перорально. Относительно высокие концентрации наркотика начинают действовать преимущественно на мозг, а также на другие органы. После абсорбции антидепрессанты ведут себя подобно некоторым нейролептикам, в особенности, хлорпромазину. Лучше всего изучены абсорбция и распределение циклических антидепрессантов, чем MAOI, поскольку существуют трудности с выделением метаболитов MAOI. Метаболизм обеих групп веществ происходит преимущественно в печени, а большинство продуктов распада выделяется с мочой.

Несмотря на быструю абсорбцию антидепрессантов, есть один недостаток в их использовании (замеченный выше), который заключается в том, что их клиническое действие наблюдается только через две-три недели. К сожалению, нежелательные побочные эффекты проявляются как раз на протяжении этого периода, и поэтому многие пациенты прекращают принимать его. Самые распространенные побочные эффекты применения антидепрессантов - сонливость, разнообразные холинэргические эффекты, такие как проблемы со слюноотделением, запоры, трудности с выделением мочи, расплывчатое зрение, головокружение, тахикардия. Самые распространенные побочные эффекты, связанные с употреблением MAOI - сонливость, сухость во рту, головокружение, усталость. Кроме того, использование MAOI связано с двумя другими нежелательными эффектами. Первый - это временное понижение кровяного давления при перемене позы (например, вставание из сидячего положения), а второе - ослабление сексуальной функции. Мужчины могут переживать импотенцию, трудности с эякуляцией, а женщины могут жаловаться на задержку оргазма. Использование MAOI также требует некоторых ограничений в питании. Наиболее значимые среди них это воздержание от продуктов, содержащих тирамин, таких как большинство сыров, некоторые алкогольные напитки (к примеру, сухие красные вина). Взаимодействие MAOI и тирамина может вызвать гипертензию. В конце концов, главной опасностью употребления антидепрессантов является возможность летального исхода. Превышение дозировки циклических антидепрессантов может вызвать кому, задержку дыхания, многообразные кардиологические проблемы. Следовательно, выписывать их необходимо очень осторожно, т.к. ими легко можно воспользоваться для суицида. MAOI не вызывают интоксикации, поэтому превышение их дозировки встречается редко.

Терапевтический эффект антидепрессантов проявляется с задержкой. В частности, циклические антидепрессанты вызывают значительное смягчение депрессивных симптомов. MAOI также очень эффективны для поддерживающего лечения, особенно, если сравнивать их с безобидными лекарствами, которые даются только для успокоения больного, хотя по сравнению с циклическими антидепрессантами, их эффект не так впечатляющ. Если сравнивать MAOI с циклическими антидепрессантами, то первые менее эффективны. Это привело к тенденции использовать в лечении депрессий главным образом трициклические антидепрессанты, а MAOI использовать тогда, когда первые не оказывают желаемого эффекта.

В то время, как вышеупомянутые наркотики остаются главным средством в лечении депрессивных расстройств, остальные средства продолжают совершенствоваться. Примерами этого являются тразодон (торговое название Desirel), флуоксетин (торговое название Prozac), выпущенные в 80-х годах. Тразодон имеет избирательный серотонический эффект, но не имеет выраженного эффекта на обратное поглощение норадреналина. Флуоксетин является сильным ингибитором обратного поглащения серотонина. Два других это бупропион (торговое название Wellbutrin), открытый в 1989 году и кломипрамин (торговое название Anafranil), открытый в 1990 году. Действие бупропиона не объяснено до конца, потому что он не оказывает значительного влияния ни на норадреналин, ни на серотонин. Кломипрамин, десятилетиями использовавшийся в Европе, оказывает сильные серотонергические эффекты. Такие серотонергические эффекты также характерны для двух других антидепрессантов, открытых в 90-х годах: сертралина (торговое название Zoloft) и пароксетина (торговое название Paxil).

Наркотики, стабилизирующие настроение

Мы сейчас пытаемся выяснить механизмы повреждения мозга. Как только появляется новый наркотик, исчезает какая-то болезнь, и очень интересно узнать, какие еще болезни имеют биологическую основу. (Психиатр Поль Вендер в интервью журналу "Newsweek", 1990 г.)

Самым своеобразным средством в лечении психических расстройств, таких как мания и биполярные расстройства, является литий. Мания - это состояние, в котором у человека проявляются повышенная возбудимость, чрезмерный подъем. Симптомы маниакального приступа обычно включают излишнюю говорливость, ускоренное мышление, манию величия, увеличивающуюся сонливость, чрезвычайную запутанность поведения, которая может вызвать негативные последствия (такие как неуместная веселость, сексуальная распущенность). Когда эти симптомы могут использоваться при описании кого-то, кто беспечен или чрезмерно весел, то они в конечном итоге могут разрушить его личность. Для людей с этим недугом их первое недомогание случается в двадцать или тридцать лет, несмотря на то, что они являются исключениями в двух вышеупомянутых случаях. Маниакальный приступ в среднем занимает около двух месяцев. Обычно маниакальные приступы являются составляющей биполярности или маниакальной депрессивности, расстройства, периодических приступов депрессий, часто уже испытанных этими людьми. Описываемый ниже случай - пример позднего маниакального синдрома.

Состоятельная 72-летняя вдова была направлена на обследование собственными детьми против своего желания, так как они думали, что она впала в старческое слабоумие после смерти мужа, произошедшей 6 месяцев тому назад. После первоначального шока, который, однако, не был тяжелым, пациентка возобновила свою социальную жизнь и стала волонтером в соседнем госпитале. Семья приветствовала это, но в последние три месяца она начала посещать местные бары со знакомыми по работе. Решение ее детей о необходимости лечения было ускорено тем, что она сообщила им о своей помолвке с 25-летним санитаром, которому она планировала завещать свой дом, а также немалую сумму денег. Три сына пациентки угрозами и запугиванием принудили ее признать необходимость посетить психиатра.

В начальной стадии беседы пациентка сильно озлоблена на своих сыновей и психиатра, упрекает их в непонимании того, что в первый раз в жизни она делает что-то для себя. После вопроса психиатра о том, насколько привлекательна она окажется для 25-летнего мужчины, она мгновенно закрывает лицо. Она продолжает разговаривать о внешнем облике и сексуальных способностях своего жениха и описывает свою жизнь как впервые действительно возбуждающую и полную чувств. Она быстро отвергает просьбу психиатра прервать ее несколькими вопросами. Она говорит, что вечером ходит со своим женихом по клубам и барам и, несмотря на то, что не пьет, получает полноценное удовольствие от атмосферы в этих заведениях. После прогулок вместе с женихом она часто ложиться с ним в постель и они занимаются любовью. Всего лишь после трех или четырех часов сна она встает, приводит себя в порядок, после чего обходит магазины. Она тратит около 700$ в неделю на себя и 500$ отдает своему жениху, все это она может с легкостью себе позволить.

Литий - это щелочной металл, редко встречающийся в природе, он содержится в виде силиката в горах, богатых отложениями, слюдой, сподуменом, лепидолитом. Его психостимулирующие свойства были открыты в 40-х годах XX века. Австралийский врач Джон Кэйд изучал действие лития на животных, пытаясь уменьшить продуцирование кислот в поврежденных почках. В течении своей работы он наблюдал успокаивающее действие лития на животных и впоследствии предположил, что литий может действовать и на человека как стабилизатор настроения. Кэйд применил литий на испытуемых маниакальных больных и получил позитивные результаты. В 1970 году исследования привели к санкционированию клинического использования лития в США, хотя до этого в Европе его применяли уже несколько лет. Хотя литий имеет некоторое преимущество в лечении некоторых душевных расстройств (таких как, депрессия, некоторые виды шизофрении, алкоголизм, импульсивно-агрессивное поведение, двигательные нарушения), он используется в США только при лечении маниакальных припадков и как профилактическое средство при их предотвращении. Существует серьезное доказательство того, что литий особенно эффективен при достижении этих двух целей. Литий - это, возможно, единственное лекарство в психиатрии, которое эффективно как профилактическое для предотвращения возможного возвращения болезни.

Что касается антидепрессантов, о которых мы говорили ранее, то основная биологическая теория, относящаяся к мании, касается моноаминовых нейромедиаторов. Во время депрессии, предположительно, наблюдается пониженная активность нейромедиаторов, и можно предположить, что при мании активность нейромедиаторов напротив возрастает. Согласно этим двум гипотезам, внимание должно быть сфокусировано на катехоламинах и серотонине. На досинаптическом уровне литий усиливает обратное поглощение серотонина и норадреналина. Похоже, что литий также усиливает дофаминовое и норадреналиновое действие на постсинаптические рецепторы. Важно, что литий помогает нормализовать настроение пациентов, страдающих манией, а не просто компенсирует манию успокоением.

Наиболее распространенными препаратами солей лития являются карбонаты (карбонат лития Li2CO3, который изготовляется в виде таблеток). Литий, принимаемый перорально, полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (главным образом в малой кишке). Литий распределяется в жидкостях внутри тела и не подвергается метаболизму. Литий выводится из организма преимущественно через почки. 90% - 95% лития выходит с мочой.

Несмотря на успехи в лечении маний, существуют опасности, которые необходимо принять во внимание, употребляя литий. Некоторые из этих опасностей относятся к терапевтическому индексу лития (См. Главу 4). В этом отношении разница между терапевтической и токсической дозами небольшая. Когда превышается предел терапевтической дозы, могут наблюдаться, по крайней мере, некоторые из нижеследующих симптомов: вялость, затуманенность зрения, атаксия, замешательство и нарушение сердечной деятельности, иногда даже случаются приступы и кома. Наблюдалось несколько случаев смерти. Таким образом, использование лития требует тщательного медицинского контроля. Также, предварительные медицинские исследования должны сосредоточиться на безопасности применения лития в отношении функционирования сердечно-сосудистой системы и почек. Проблемы с сердечно-сосудистой системой важны, потому что токсический эффект может вызвать нарушения сердечной деятельности, которые впоследствии могут вызвать обострение сердечно-сосудистых недомоганий. Деятельность почек должна быть удовлетворительной, чтобы литий мог эффективно выделяться. В противном случае литий будет накапливаться в теле. Наконец, прием лития вызывает несколько побочных эффектов, включая такие проблемы с желудочно-кишечным трактом, как тошнота, понос, а также легкое дрожание рук, частое мочеиспускание, сухость во рту. Однако, появление побочных эффектов часто уменьшается спустя несколько недель.

В то время как литий остается главным лекарственным средством в лечении мании, также применяются другие медицинские препараты, когда литий не оказывает должного эффекта на пациента или пациент не переносит его. Наиболее часто используемой альтернативой является карбамазепин (торговое обозначение Tegretol), более известный как лекарство для лечения эпилепсии. По химической структуре карбамазепин относится к трициклическим антидепрессантам, он особенно хорошо проявляет себя в случаях быстротекущих приступов мании. Другие применяемые альтернативы лития - это клоназепам (торговое обозначение Klonopin) и другое антиконвульсивное лекарство - валпориевая кислота (торговое обозначение Depakene).