Эндрю Четли. Проблемные лекарства:

Ненужный риск

Американка Маргарет, 31 год, после многолетних попыток, которые они с мужем предпринимали для зачатия ребёнка, наконец забеременела. Примерно в это же время, и еще до того, как она поняла, что беременна, дерматолог назначил ей для лечения кистозных угрей новое лекарство аккутан (изотретинол). Она принимала это лекарство 6 недель, и состояние ее кожи улучшилось. На 34-ой недели беременности у Маргарет начались преждевременные роды. Ее новорожденная дочь весила чуть больше двух килограммов; у нее был порок сердца, а головной мозг покрывала вода. Девочка, которую назвали Сьюзан, прожила только несколько недель [1].

Во время первых трех месяцев беременности (первого триместра) и особенно между восемнадцатым и шестидесятым днем, в период формирования органов, плод наиболее уязвим для лекарств, которые могут вызывать врожденные дефекты развития [2]. Такие тератогенные лекарства могут быть смертельными для плода и привести к выкидышу или рождению неполноценного ребёнка. В период с четвертого по шестой месяц (второй триместр) беременности тератогенные лекарства все еще могут привести к нарушениям развития и функций, особенно в головном и спинном мозге, но эти нарушения редко бывают летальными. Лекарства, получаемые в период поздней беременности, могут вызвать проблемы во время родов или сразу же после них; в результате может наступить смерть, так как использование лекарств часто вызывает дыхательную недостаточность. Это особенно опасно для недоношенных детей, легкие которых при рождении недостаточно развиты.

По оценкам, только 3% врожденных аномалий определенно связаны с лекарствами [3], однако растет число лекарств, о которых становится известно, что они вызывают аномалии. Самое известное из них - талидомид. В ноябре 1956 г. талидомид впервые поступил на рынок как средство для использования при широком спектре заболеваний, включая грипп, функциональные расстройства желудка и желчного пузыря, легкую депрессию, бессонницу и предменструальное напряжение. Лекарство широко рекламировалось - без достаточных доказательств - в качестве безопасного и эффективного средства для использования при беременности. Трагический результат - около 10000 новорожденных с серьезными дефектами развития - теперь уже стал историей [4].

С годами список тератогенных лекарств вырос, и включает теперь талидомид, лекарства против рака, гормоны (включая ДЭС), варфарин, пеницилламин, лекарства при гипо- и гипертиреозе, противосудорожные средства, ингаляционные анестетики, алкоголь, некоторые психотропные препараты, тетрациклин и другие антибиотики, и производные ретинола [5]. Тератогенный эффект может давать витамин А в высоких дозах [6]. В таблице 18.1 описана система, разработанная австралийским Комитетом по оценке лекарств для классификации различных лекарств при беременности.

Таблица 18.1. Австралийская система классификации риска

Категория	Описание
A	Лекарства, которые принимало большое количество беременных женщин и женщин детородного возраста без увеличения частоты пороков развития или других прямых или косвенных вредных воздействий на плод, находившийся под наблюдением.
В	Лекарства, которые принимало лишь ограниченное количество беременных женщин и женщин детородного возраста без увеличения частоты пороков развития или других прямых или косвенных вредных воздействий на плод, находившийся под наблюдением. Так как опыт воздействия лекарств в этой категории людей ограничен, результаты токсикологических исследований на сегодняшний день (включая репродуктивные исследования на животных) указаны путем отнесения к одной из трех подгрупп: В1 - Исследования на животных не выявили признаков повышенной частоты поражения плода. В2 - Исследования на животных недостаточны и могут быть неполными, но имеющиеся данные не свидетельствуют о повышенной частоте поражения плода. В3 - Исследования на животных свидетельствуют о повышенной частоте поражения плода, но значение этих данных применительно к людям считается неопределенным.
С	Лекарства, которые благодаря своим фармакологическим свойствам оказали или подозреваются в оказании вредных воздействий на человеческий плод или новорожденного, но не вызывали врожденных пороков развития. Эти вредные эффекты могут быть обратимыми. Дальнейшие подробности можно узнать из прилагаемого текста.
X	Лекарства, которые имеют такой высокий риск нанести необратимый вред плоду, что они не должны использоваться при беременности, или там, где имеется возможность беременности.

Источник: Australian Drug Evaluation Committee, Medicines in Pregnancy, Canberra, Australian Goverment Publishing Service, 1989, pp1-4.

Использование лекарств при беременности продолжает оставаться противоречивой, малоизученной областью - как в отношении риска, так и пользы. Есть очень мало лекарств, которые безусловно безопасны при беременности. В одном авторитетном учебнике фармакологии указывается, что "плод по крайней мере до некоторой степени испытывает воздействие практически всех лекарств, принимаемых матерью" [7]. Если женщине необходимы лекарства во время беременности или когда беременность может наступить, следует предпочесть новым препаратам те, которые широко использовались и доказали свою безопасность в обычной практике.

Чрезмерное использование

Трагедия с талидомидом оказала огромное влияние на отношение к безопасности лекарств, и особенно - на назначение или использование лекарств во время беременности. Тем не менее, беременные по-прежнему используют слишком много лекарств слишком широкого спектра.

В конце 1980-х гг. проводилось исследование в 22 странах, охватившее женщин из Европы, Азии, Латинской Америки и Африки. В результате обнаружилось, что лишь 14% женщин не принимали никаких лекарств, когда были беременны. Среди 86% женщин, принимавших по крайней мере одно лекарство, средним показателем было почти 3 лекарства (от 1 до 15), включая железо и витамины [8]. Опрос, проведенный в Великобритании в 1986 г., показал, что около 35% женщин по крайней мере однажды во время беременности принимали лекарства (исключая железо и витамины, а также лекарства во время родов), хотя только 6% принимали лекарства в течение первых трех месяцев беременности - в период наибольшего риска возникновения пороков развития у плода под воздействием лекарства [9]. Проведенный в 1985 г. в США опрос показал, что около 45% беременных женщин принимали по крайней мере одно лекарство, отпускаемое по рецепту, и гораздо большее число женщин использовали лекарства, отпускаемые без рецепта [10]. Исследование в Нидерландах в 1987-88 гг. выявило, что 86% женщин принимали по крайней мере одно лекарство (включая железо и витамины) во время беременности. В среднем они принимали чуть больше четырех лекарств [11].

Использование лекарств при беременности объясняется многими факторами. Вера в "пилюлю от каждой хвори" распространяется и на время беременности. Зачастую лекарства принимают до того, как подтверждается беременность. В некоторой степени такому подходу способствуют врачи и фармацевтическая промышленность. Например, количество рецептов, выписанных в конце 1980-х гг. в США на изотретинол - лекарство с высоким тератогенным потенциалом, мало соотносилось с количеством случаев кистозных угрей - его единственным показанием. Вместо этого лекарство назначалось для лечения acne vulgaris, распространенной и более легкой формы угрей [12].

Сама беременность стала рассматриваться больше как болезнь, чем нормальное здоровое состояние. При таком подходе медицинское вмешательство становится практически неизбежным. Такая "медикализация" беременности означает, что женщины утрачивают контроль над решениями, которые затрагивают их состояние. Зачастую они не получают нужную информацию своевременно; и под чужим влиянием могут вообразить, что вмешательство при беременности - это нормальный способ преодоления возникающих проблем. Клинический фармаколог др. Джо Коллиер [Joe Collier] говорит, что большинство беременных женщин, которые в Великобритании ложатся в больницу для рождения ребёнка, в предшествующую родам ночь получают определенный вид седативной терапии. "Для кого фактически предназначены эти лекарства - для будущей матери, ее ребёнка или для медперсонала, который хочет покоя ночью?" [13]

У работников здравоохранения часто отсутствует информация, необходимая для назначения рационального курса лечения во время беременности. Информация, предоставляемая фармацевтическими фирмами, часто не помогает. Например, "в большинстве стран, где на рынке имеются изотретиноин и этретинат, нет официальных программ, в рамках которых врачей и пациентов систематически информировали бы о тератогенных опасностях этих препаратов и в то же время делались бы попытки оценить эффективность этих мер вмешательства." [14] (см. ниже врезку об изотретиноине) Как правило, фирмы включают в информацию о лекарстве стандартную защитную фразу, которая просто гласит, что "безопасность для использования во время беременности не установлена." [15]

Обычно отсутствие надежной, объективной информации является нормой в развивающихся странах. Но даже в промышленно развитых странах дается противоречивая информация об использовании лекарств. Например, в 1992 г. в Италии в информации о продукте - креме третиноина - не упоминается риск тератогенных эффектов, тогда как настольный справочник врача в США предупреждает женщин о том, что этот продукт может использоваться при беременности только в случае абсолютной необходимости [16].

В целом, слишком мало известно о действии лекарств, принимаемых во время беременности. Как отмечает Американская Медицинская Ассоциация (АМА), "по многим лекарствам, особенно новым, существует мало или совсем нет информации об использовании их при беременности" [17]. (смотри ниже вставку о том, как создать эффективно действующую базу данных о лекарствах, используемых во время беременности и родов.)

Согласно британскому руководству по медикаментам для потребителей, "вероятно, лучше всего постараться не принимать никаких неосновных лекарств при беременности или если вы пытаетесь забеременеть... Практически мы знаем мало, за исключением того, что некоторые лекарства могут вызывать аномалии (тератогенез), и что они случаются с большей вероятностью, когда лекарство принимают в пределах 12 недель после зачатия." [18]

Родившись, новорожденный ребёнок способен в меньшей степени, чем взрослый, метаболизировать и выделять определенные лекарства, а значит, больше уязвим для их нежелательных воздействий [19]. Некоторые лекарства (например, йод) могут накапливаться в молоке матери, что впоследствии может привести к образованию зоба у младенца; некоторые транквилизаторы (как диазепам) могут вызвать апатичность и потерю веса у младенца; а пероральные антикоагулянты могут вызывать кровотечение. Есть и много других примеров, и в целом, по причине "недостаточной информации" о влиянии лекарств на грудное молоко "кормящие матери должны принимать любое лекарство с осторожностью". [20]

Трудно разработать точную схему для принятия решений о том, какие лекарства назначать или использовать в период грудного вскармливания. Исходной точкой должно быть убеждение, что это лекарство действительно необходимо матери. Другие соображения касаются вопроса: будет ли лекарство всасываться в организме младенца, если оно присутствует в молоке матери, и если будет, не навредит ли оно ребенку. Короткий ответ заключается в том, что любое лекарство в молоке будет всасываться и - в терапевтических дозах - вероятно, оказывать вредное воздействие. Присутствие лекарства в молоке в терапевтических дозах для большинства лекарств маловероятно [21]. Однако несколько лекарств, таких как производные йода, могут концентрироваться в молоке и вызывать токсичный эффект [22]. В таблице 18.2 приводятся некоторые лекарства, потенциальная опасность которых при грудном вскармливании установлена.

Таблица 18.2. Лекарства, которых следует избегать или использовать с осторожностью* в период грудного вскармливания

Избегать

амантадин, лекарства против рака, бромокриптин, хлорамфеникол, алкалоиды спорыньи, клемастин, соли золота, йод, литий, фениндион, тиоурацил

С осторожностью

алкоголь, аминофиллин, амиодарон, аминогликозиды, антибиотики, антрахиноны, аспирин, атропин, барбитураты, бензодиазепины, бета-блокаторы, кальциферол, карбимазол, хлорпромазин, циметидин, клиндамицин, кортикостероиды, диуретики, индометацин, изониазид, слабительные, мепробамат, метилдофа, метронидазол, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, опиоидные анальгетики, оральные контрацептивы, пенициллины, фенобарбитал, фенилбутазон, резерпин, препараты половых гормонов, сульфаниламидные препараты.

* Примечание: Использование лекарства с осторожностью означает, что его использования по возможности следует избегать. Если это лекарство необходимо, найдите дополнительную информацию о том, как свести риск до минимума. Некоторые лекарства должны использоваться только в низких дозах или на краткосрочной основе. О многих лекарствах собрано слишком мало данных, чтобы установить их безопасность. Если лекарство не названо в этой таблице, это не обязательно означает, что оно является безопасным; заручитесь более полной информацией перед тем, как назначить или принять любое лекарство во время грудного вскармливания.

Источники: Lewis, P.J., and Hurden, E.L., "Breast feeding and drug treatment", in: Hawkins, D.F. (ed.), Drugs and Pregnancy, London, Churchill Livingstone, (2nd edn) 1987, p318; Laurence, D.R. and Benneff, P.N., Clinical Pharmacology, Edinburg, Churchill Livingstone, (6th edn, 1987, pp131-2).

Изотретиноин: предупреждение о риске

Не прошло и года с появления изотретиноина* в США в 1982 г., как его производитель, фирма Hoffman-La Roche, сообщила о семи случаях самопроизвольного аборта и пяти врожденных дефектах, которые связывались с использованием этого лекарства во время беременности.1 К 1991 г. в США уже был зарегистрирован 91 случай серьезных врожденных дефектов.2 Учитывая, что сообщения о неблагоприятных эффектах отражают неполные данные, в некоторых оценках приводится более реалистичная цифра - около 240 случаев.3

В течение 1983 г. и Roche, и FDA США стали принимать меры для предупреждения врачей об этих опасностях; эти меры включали рассылку писем, обновление материала в информационных буклетах и публикация предупреждений в бюллетене FDA. Однако в 1988 г. обеспокоенность общественности в отношении этого лекарства и его продолжающегося использования беременными женщинами привели к открытым слушаниям и введении еще более интенсивной программы обучения его использованию. Эта программа состоит из подробного документа, подтверждающего согласие; детального разъяснения пациентке опасностей при наступлении беременности; комплект для теста на наличие беременности; подтверждение, что женщина может и будет предпринимать необходимые меры контрацепции; и тщательный отбор пациенток, отвечающих критериям лечения: только те, у которых были уродующие внешность кистозные угри в тяжелой форме, не поддающейся другим видам лечения. До введения программы врачи "широко принимали" другие показания для изотретиноина, не указанные в маркировке.4 По одной оценке масштаба такого назначения, необоснованное использование этого препарата в 15-20 раз превышало число женщин с тяжелой формой кистозных угрей, не поддающихся лечению.5 Когда лекарство было впервые введено в практику, проведение теста на беременность не требовалось, и лекарство интенсивно рекламировалось для врачей, "сводя до минимума важную информацию о его риске".6

Со времени введения программы было разработано еще две ее модификации (в 1990 и 1991 гг.) с целью усилить методы предупреждения; и по соглашению с фирмой Roche было проведено обследование женщин, использующих это лекарство. Хотя в результате оказалось, что практически все женщины, участвующие в учебной программе, осознавали опасности использования лекарства во время беременности, 37% не провели теста на беременность перед тем, как начать его использовать. Обследование также выявило "большое количестве безответственного и опасного назначения", когда треть обследованных женщин детородного возраста вообще не имела признаков кистозных угрей. Эти результаты побудили Группу исследований в области здравоохранения организации Public Citizen повторно призвать к ограничению назначения этого лекарства кругом специально зарегистрированных врачей.3 В Великобритании это лекарство можно получить только через больничные аптеки, для использования в больницах и больничных амбулаториях, и оно должно даваться под наблюдением дерматолога.7

* Изотретиноин предлагается фирмой Roche в США под названием Аккутан, а в Великобритании и многих других странах - Роаккутан.

Источники:

1. Mitcnell, А.А., "Oral retionolds: What should the precriber know about their teratogenic hazards among women of child-bearing potential", Drug Safety, Vol 7, No 2, 1992, pp79-85.
2. Anon., "FDA committee on Acculane lobelling", Scrip, No 1623, 7 Jun 1991, p26.
3. Anon., "Roche elaborates on US Accutane warnings", Scrip, No 1537, 3 Aug 1990, p27.
4. Stern, R.S., "When a uniquely effective drug is teratogenic: the case of isotretion", New England Jornal of Medicine, Vol 320, No 15, 13 Apr 1989, ppl007-9.
5. Foich, G. and Rosa, F., "Wnen a uniquely efective drug is teratogenic: the case of isotretion", New England Jornal of Medicine, Vol 321, No 11, 14 Sep 1989, pp756-7.
6. Anon., "Acne, Accutane, abortions and life-threatening birth defects", Helth Letter, 12 May 1988.
7. DMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britan, British National Formulary, London, BMA and The Pharmoceutical Рress, No 23, Mar 1992, р405.

База данных о полезных лекарствах

Рандомизированные клинические испытания (РКИ), в которых лекарство сравнивается с неактивным лечением, или с лечением, эффективность которого известна, являются лучшим источником информации для принятия рациональных решений о лечении. Такие испытания могут показать, является ли лекарство полезным, каким людям оно помогает и в какой степени. Однако требуется время и усилия, чтобы найти отчеты о всех интересующих РКИ, которые проводились, и дать их систематический и надежный анализ. Беременность и деторождение стали первой областью, для которой существует база данных из регулярно обновляемых систематических обзоров под названием "Совместная база данных Кокрейна по беременности и деторождению" [Cochrane Collaboration Pregnancy and Childbirth Database].* Она содержит почти 600 подробных обзоров по таким темам, как медикаментозное лечение гипертонии при беременности; стандартное назначение препаратов железа при беременности; фолиевая кислота до и после зачатия у матерей с высоким риском; антибиотики при бессимптомной бактериурии; и короткий курс лечения кортикостероидами до преждевременных родов (чтобы снизить риск респираторного дистресс-синдрома у новорожденного). Ожидается, что эта база данных очень пригодится беременным женщинам, рассматривающим терапевтические альтернативы, а также врачам и акушеркам. Однако следует подчеркнуть, что в РКИ часто невозможно с достаточной надежностью выявить или предсказать неблагоприятные эффекты различных видов лечения.

* Примечание: В 1990 г. на основе этой базы данных было напечатано руководство: Enkin, M., Keirse, M. and Chalmers, I., A Guide to Effective Care in Pregnancy and Childbirth, Oxford, Oxford University Press, 1990 Сама база данных выпускается дважды в год на компьютерных дисках (информация для размещения заказов дается в разделе Полезные адреса).

Лекарства, подавляющие лактацию

Грудное вскармливание является оптимальным для здоровья как матерей, так и детей. Нет необходимости подавлять выделение грудного молока после родов, за исключением особых ограниченных случаев, например, мертворождения или поздних выкидышей. В любом случае лекарства, подавляющие лактацию, не нужны. Если женщина не кормит грудью, то молоко исчезает само по себе в течение нескольких дней.

В июне 1989 г. консультативный Комитет при FDA США принял решение, что лекарства, используемые для подавления лактации, в целом были неэффективными, так как не предупреждали лактацию, а просто задерживали ее и сопровождались ненужным риском. Комитет рекомендовал убрать показание "подавление послеродовой лактации" для этих лекарств. Все фирмы сделали это, за исключением Sandoz, чей продукт Парлодель (бромокриптин) широко использовался в США.

Между 1980 и 1994 гг. поступило 531 сообщение о неблагоприятных реакциях после использования бромокриптина женщинами в возрасте 15-40 лет, включая 32 смертельных случая в результате инсульта, припадков, сердечных приступов и гипертонии. По мнению FDA, "Учитывая ограниченную пользу от применения бромокриптина для предупреждения лактации, и эффективность консервативного лечения (такого, как бинтование груди с использованием легких анальгетиков или без них) при отсутствии серьезных побочных эффектов, неприемлем риск серьезных неблагоприятных реакций, который бромокриптин может вызвать у женщины в послеродовой период." [23]

В августе 1994 г. организация "Гражданская группа" [Public Citizen], выступающая в интересах потребителей, и Национальная сеть в защиту здоровья женщин [National Women's Health Network] возбудили иск против FDA, обвиняя его в пятилетней задержке с запретом этого показания. В ответ FDA объявило, что предпримет регламентирующие действия, и Sandoz быстро изъяла это показание в США и Канаде. Однако фирма продолжала продавать бромокриптин для подавления лактации во всех остальных странах, ссылаясь на "необоснованную критику" как на причину отзыва этого показания в Северной Америке [24]. Впоследствие FDA своим решением действительно изъяла это показание в 1995 г., указывая, что "нет доказательств безопасности бромокриптина для предотвращения физиологической лактации" [25]. В 1994 г. Sandoz в Пакистане рекламировал бромокриптин для подавления лактации, утверждая, что лекарство является "негормональным, безопасным и не несет риска тромбоэмболии...", и рекомендуя подавлять лактацию, если ребёнок болен или родился недоношенным [26], что "противоречит современному отношению ВОЗ к грудному вскармливанию". [27]

Южная Корея запретила это показание в декабре 1994 г., после того, как поступил сигнал от корейской организации "Союз граждан для защиты потребителей" [Citizen's Alliance for Consumer Protection] об изъятии показания в США. Некоторые другие регламентирующие органы заявили в 1994 г., что рассматривают возможные действия. Бромокриптин показал себя полезным для других целей, например, при болезни Паркинсона или акромегалии, но нельзя дольше оправдывать его использование для подавления лактации, как и использование таких же опасных эстрогенов, на смену которым он пришел.

Условия, при которых могут использоваться лекарства

Имеется 4 основных типа условий, которые являются причиной частого приема лекарств при беременности или незадолго до нее. Эти условия следующие:

- бесплодие, когда лекарства могут приниматься для стимулирования овуляции;
- острые состояния, возникающие во время беременности (боль и жар, инфекции, кашель и насморк) или хронические состояния, не связанные с беременностью (астма, эпилепсия, диабет);
- условия, типично связанные с беременностью (тошнота по утрам, гипертония, анемия);
- осложнения при беременности и родах (угроза выкидыша, преждевременные роды, токсикоз, боль при родах).

Лекарства от бесплодия

В лечении женского бесплодия лекарства полезны только тогда, когда оно вызвано дефицитом какого-то гормона, препятствующего овуляции. Это является причиной бесплодия в меньшинстве случаев. ВОЗ отмечает, что одна треть всех случаев бесплодия пар вызвана какой-то аномалией у мужчины. У женщин самой распространенной причиной бесплодия является повреждение маточных труб вследствие инфекции [28]. В развивающихся странах бесплодие у женщин в 50-80% случаев обусловлено инфекциями репродуктивных путей [29]. Даже если для стимулирования овуляции показаны лекарства, вероятность наступления беременности не превышает 30% от всех случаев [30]. Если беременность наступит, более вероятны многоплодные роды [31].

Основными лекарствами для использования в этих случаях являются цитрат кломифена, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), человеческий менопаузный гонадотропин (ЧМГ) и человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ), иногда - в комбинации. Как и со всеми лекарствами, принимаемыми около времени зачатия, теоретически существует вероятность причинить вред плоду [32]. Однако влияние кломифена на ранней стадии созревания плода "непонятно", и следует исключить беременность до начала его использования [33]. Особое беспокойство выражается по поводу структурного сходства между кломифеном и диэтилстильбэстролом (ДЭС). Некоторые экспериментальные исследования показали, что кломифен в высоких дозах может привести к изменениям в вагинальных тканях плода, подобные тем, какие вызывает использование ДЭС. Кломифен может давать тератогенный эффект, если принять его непосредственно перед зачатием, так как метаболиты лекарства могут все еще присутствовать в ранние сроки беременности [34]. Также имеются данные об аномалиях у детей, которые родились у женщин, по неосторожности принявших кломифен во время первых шести недель после зачатия [35]. Еще одной причиной для беспокойства является риск рака яичников у женщин, принимающих кломифен или гонадотропины (см. вставку ниже).

Лекарства от бесплодия и рак яичников: повод для беспокойства?

В апреле 1993 г. The Lancet опубликовал сообщение о возможной связи между использованием лекарств для лечения бесплодия и развитием рака яичников. Голландские исследователи сообщили, что у 12 из 5250 женщин, леченных цитратом кломифена и/или гонадотропинами, появились гранулезоклеточные опухоли - форма рака яичников. Женщины были в возрасте от 25 до 38 лет. Половина из них обратились за лечением потому, что после использования оральных контрацептивов у них появились симптомы аменореи.

Хотя авторы заявили, что они не могли "доказать существование причинно-следственной связи", так как число исследованных женщин было небольшим для такой редкой формы рака, они указали, что выявленный уровень заболеваемости раком яичников был гораздо выше, чем можно было ожидать в этой возрастной группе. Они призвали быть осторожными при назначении препаратов, стимулирующих деятельность яичников.

Голландское Общество акушерства и гинекологии, по-видимому, пришло к другим заключениям. Профессор гинекологии др. Х. Эверс [H. Evers] после опубликования отчета выступил как выразитель официального мнения Общества. В комментариях, появившихся в местной газете он отметил, что "для беспокойства нет причины." Он сказал, что "десятки миллионов женщин во всем мире лечились этими гормонами. Меня утешает мысль, что в такой большой группе никто никогда не отмечал развития этого вида рака... эти исследователи, по- видимому, обнаружили несколько пациенток с гранулезоклеточными опухолями. Они продолжили поиск, и из группы в 5250 человек они выбрали этих 12. В этом исследовании не участвовали гинекологи, которые, возможно, лечили тысячи женщин с помощью гормонов и не обнаружили гранулезоклеточной опухоли. Нет, оснований для беспокойства нет."

Источники: Willemsen, W., Kruitwagen, R., Bastiaans, B., Hanselaar, T., and Roland, R., "Ovarian stimulation and granulosa-cell tumor", Lancet, Vol 341, 17 April 1993, pp986-8; Kaashoek, P., "Mogelijk eierstokkanker door vruchtbaarheidsmedicijn", Eindhovens Dagblad, 1 May 1993.

Лекарства при острых или хронических состояниях

Если это возможно, во время беременности лучше всего избегать использования лекарств для острых или хронических состояний. Там, где это невозможно, следует выбирать те лекарства, которые используются дольше других без отмеченных вредных воздействий.

При острых состояниях во время беременности часто назначаются такие продукты, как анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), антибиотики, средства от кашля и насморка, и целый ряд психотропных препаратов. НСПВП, противомикробные и некоторые психотропные лекарства могут также назначаться при хронических состояниях наряду с такими продуктами, как кортикостероиды и другие противоастматические препараты, инсулином и лекарствами для понижения содержания глюкозы в крови, а также противосудорожными средствами.

Анальгетики

При необходимости анальгетики должны приниматься в возможно минимальной дозе и в течение как можно более короткого периода времени. Предпочтение отдается простым болеутоляющим. Если при беременности необходим анальгетик, то лекарством выбора является парацетамол [36].

В США при оценке частоты использования аспирина во время беременности называются цифры от 10 до 45% женщин, причем интенсивнее всего он принимается в первый триместр беременности [37]. Хотя исследования на животных показали, что салицилаты (аспириноподобные лекарства) могут вызывать врожденные аномалии, нет убедительных доказательств, что они вызывают пороки развития у людей. Однако если принимать его на поздней стадии беременности, аспирин может ингибировать сокращения матки, что приведет к осложнениям во время родов и может вызвать кровотечение у матери и новорожденного [38]. В целом рекомендуется полностью избегать аспирин во время беременности [39].

Тем не менее, недавние исследования позволяют предположить, что аспирин в низких дозах может иметь терапевтическое значение для ограниченного числа женщин в группе риска, куда входят страдающие гипертонией вследствие беременности или те, у которых наблюдается плохой рост плода [40]. Но даже после этих открытий Управление по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами США (FDA) постановило, что на этикетках продуктов, отпускаемых без рецепта и содержащих аспирин, должно быть предупреждение женщинам о недопустимости приема аспирина во время последних трех месяцев беременности, за исключением случаев, когда это рекомендует врач [41]. Как указывается в одном исследовании, даже при наличии некоторого основания для ограниченного применения аспирина "нельзя рекомендовать массовое использование аспирина миллионами беременных женщин ежегодно" [42].

Лекарства от мигрени, такие как эрготамин, при беременности противопоказаны [43]. Наркотические анальгетики могут угнетать деятельность мозга и дыхание у младенца, особенно если они даются для снятия боли во время родов [44].

Подобно аспирину, НСПВП могут подавлять сокращения матки и затруднять роды. Следует избегать таких лекарств, как индометацин, ибупрофен и напроксен, по крайней мере в последние три месяца беременности [45]. Однако имеются некоторые данные, что индометацин может быть полезен для профилактики преждевременных родов, при условии тщательного наблюдения за плодом [46]. (см. ниже вставку о ритодрине - еще одном лекарстве для предотвращения преждевременных родов.)

Ритодрин: риск для матерей?

Ритодрин (Ютопар), рекламируемый в 1988 г. в Пакистане как лекарство с «доказанной эффективностью и безопасностью» и «легкими побочными эффектами».

Ритодрин (Ютопар), рекламируемый в 1988 г. в Пакистане как лекарство с «доказанной эффективностью и безопасностью» и «легкими побочными эффектами»

В июле 1992 г. двадцатилетняя беременная женщина Дебора Корам (Deborah Coram) умерла, когда сотрудгик больницы в Четэме, Великобритания, неправильно развел лекарство ритодрин (Ютопар), используемое при угрозе преждевременных родов. Причиной смерти была названа респираторная инфекция, которая возникает в результате побочных эффектов этого лекарства. Лекарство было разведено в физиологическом растворе, а не в изотоническом растворе декстрозы, согласно рекомендации производителя. Ни один из врачей, которые давали показания на коронерском расследовании (расследование случаев внезапной смерти с признаками насилия - прим. пер.), не знал о неблагоприятных эффектах лекарства при его неправильном разведении. Это неудивительно, поскольку ни Сборник медико-биологических данных о препаратах, ни Британский национальный фармакологический справочник не предостерегает от использования физиологического раствора. Сборник медико-биологических данных о препаратах действительно рекомендует раствор декстрозы. Однако сейчас производитель этого продукта, фирма Duphar, выпустила новое руководство по применению, где запрещается использовать соляные растворы вместе с этим лекарством.¹

В октябре 1992 г. Консультативный совет FDA США по лекарствам для лечения бесплодия и содействия материнскому здоровью рассмотрел использование ритодрина. Он пришел к выводу, что ритодрин в форме внутривенных инъекций эффективен для улучшения развития преждевременных родов, но ритодрин перорально "в рекомендуемых в настоящее время дозах не эффективен для поддержания ремиссии преждевременных родов" и "в современных дозах ему нет места в акушерской практике."² Ожидается, что это решение значительно повлияет на исчисляемые миллиардами долларов продажи этого лекарства в США, где примерно 100000 женщин ежегодно используют ритодрин.³

В статье, опубликованной в июле 1992 г. в The New England Journal of Medicine, сообщалось о двойном слепом испытании ритодрина в Канаде, в котором обнаружилось, что ритодрин "не оказывал положительного влияния на эмбриональную или неонатальную смертность, как и на показатели преждевременного прерывания беременности." Редакционная статья в этом же номере журнала привлекла внимание к 95 сообщениям о жидкости в легких (отеке легких) в США, зарегистрированным с того времени, как ритодрин был разрешен в 1980 г., и его связи с необычным ритмом сердечной деятельности. Было зарегистрировано не менее 14 случаев материнской смерти. Редакционная статья призвала дать еще раз оценить ритодрин, учитывая его "существенный риск для матери" и "ничтожно малую пользу для новорожденного."⁴

Источники:

1. Anon., "Drug mixing error is blamed for pregnant woman’s death", Guardian, 22 Dec 1992, p3 (See also: ABPI, ABPI Data Compendium 1988-89, London, Datapharm Publications, 1988, pp449-50; BMA and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 23, Mar 1992,pp 279 and 520)
2. Anon., "FDA committee reviews Astra’s retodrine", Scrip, No 1769, 10 Nov 1992, p27.
3. Anon., "Lobour drug ritodrine proves ineffective", New Straits Times (Malaysia), 4 Aug 1992, p31 (based on a New York Times report)
4. Anon., "Ritodrine’s risk/benefit in pretem labour questioned", Scrip, No 1744, 14 Aug 1992, p20.

Антибиотики

Ряд эпидемиологических исследований, проведенных за последние 30 лет, показывает, что повсеместно от 1/6 до 1/2 всех беременных женщин принимают антибиотик [47]. В большинстве этих исследований изучалось использование лекарств в промышленно развитых странах. Однако риск инфекции в условиях бедности и общая тенденция ненадлежащего использования антибиотиков в развивающихся странах еще больше акцентируют необходимость критически взглянуть на потребление антибиотиков во время беременности.

Обычно более эффективны хорошо известные антибиотики, применяемые уже много лет, а более новые лекарства можно оставить для устойчивых инфекций. "Вряд ли показано использование новейшей тривиальной молекулярной модификации, побочные эффекты которой при беременности не получили достаточного освещения [48]." Для большинства инфекций при беременности антибиотиками выбора считаются пенициллины и цефалоспорины. В таблице 18.3 приводятся данные по безопасности антибиотиков при беременности.

Несмотря на то, что при беременности следует по возможности избегать любых лекарств, включая антибиотики, лечение инфекций может быть необходимым для здоровья матери или ребёнка, или обоих. Для таких случаев ниже приводится схема с указаниями, какие антибиотики считаются наименее вредными.

Таблица 18.3. Безопасность антибиотиков во время беременности

Антибиотик	Триместр, в который антибиотик считается безопасным	Комментарии
аминогликозиды	третий	во втором триместре увеличивается риск повреждения органов слуха; самым безопасным считается гентамицин
цефалоспорины	все	избегать цефамандола, моксалактама, цефотетана и цефоперазона
хлорамфеникол	первый и второй	может вызвать синдром «серого младенца»
эритромицин	все	избегать эстолата эритромицина, который может вызвать гепатит у матери
изониазид	ни один	считается самым безопасным из всех противотуберкулезных лекарств, но профилактику следует проводить только после родов, из-за риска гепатита; исследования на животных показали, что лекарство имеет эмбриоцидный эффект
пенициллины	все	исследования комбинаций с клавулановой кислотой не выявили токсических эффектов
хинолоны	ни один	при использовании у недостигших зрелости животных отмечались болезни суставов; налидиксовая кислота безопасно использовалась во втором и третьем триместре, но ее прием следует прекратить при родах
сульфаниламиды	второй	в первом триместре возможны антифолатные эффекты; в третьем триместре - риск поражения мозга, вызванного желчным пигментом (билирубином)
тетрациклины	ни один	риск болезни печени, поджелудочной железы или почек для матери; для плода риск изменения цвета зубов, аномальное развитие костных тканей, торможение роста костей
триметоприм	первый и третий	антагонист фолатов

Источник: адаптировано из Lynch, C.M., Sinnott IV, J.T., et al, «Use of Antibiotics During Pregnancy», American Family Physician, Vol 43, No 4, Apr 1991, p1367.

Метронидазол не рекомендуется в ранние сроки беременности, так как исследования на животных показали возможный риск рака [49]; однако при изучении животных были получены противоречивые данные, и в целом считается, что использовать метронидазол в последние шесть месяцев беременности безопасно [50].

Изониазид считают самым безопасным противотуберкулезным средством для использования во время беременности, но не следует применять его в профилактических целях. Следует избегать использования рифампицина в первом триместре [51].

Сейчас уже не рекомендуется использовать противомалярийные лекарства, такие как пириметамин, в комбинации либо с дапсоном, либо с сульфадоксином. Во время беременности следует избегать примахин [52]. Хинин в высоких дозах может вызывать летальные врожденные аномалии. Хлорохин является лекарством выбора для лечения или профилактики малярии при беременности, хотя проводилась связь между его использованием и редкими случаями поражения глаз [53]. Существует также проблема возрастающей резистентности к этим стандартным средствам от малярии. Мефлохин показал определенную эффективность для лечения малярии, устойчивой к примахину или хлорохину. Он также может быть приемлемым средством при беременности, однако еще проводилось достаточно исследований, позволяющих точно установить его действие во время беременности [54]. Вероятно, его не следует использовать в течение первого триместра [55].

Лекарства от кашля и насморка

Поскольку многие средства от кашля и насморка содержат неэффективные ингредиенты, причем некоторые являются потенциально вредными, следует избегать их использования вообще, а тем более - при беременности. Некоторые патентованные лекарства от кашля, отпускаемые без рецепта, содержат йод. Использование йода (или йодида) и лекарств, содержащих йод, при беременности противопоказано [56]. В 1988 г. в Бразилии 50 из 315 (или 16%) препаратов от кашля и насморка содержали какой-либо йодид [57]. В 1991 г. фирма Wallace предлагала в странах Африки и Карибского бассейна свой продукт Бепро - сироп от кашля, содержащий йодид кальция. В руководствах по назначению информация об этом продукте не содержала предупреждения о том, что его не следует использовать при беременности [58].

Психотропные средства

Во время беременности женщина может испытывать чувство тревоги, бессонницу и депрессию. Однако, следует по возможности избегать применения лекарств для лечения этих симптомов. "Важными являются другие формы лечения, среди которых - поддержка медперсонала или групп самопомощи, психологический тренинг (упражнения для релаксации или познавательная терапия), и мобилизация общественных ресурсов." [59]

Об эффектах психотропных средств при беременности известно очень мало. Хотя нет определенных доказательств, чтобы связать использование барбитуратов или бензодиазепинов с врожденными пороками, "есть очень мало обоснованных показаний для использования этих лекарств в ранние сроки беременности; и существует возможность, что их применение может быть связано с небольшим увеличением риска врожденных дефектов." [60] Использование диазепама, к примеру, в некоторых исследованиях связывалось с повышенным риском появления "заячьей губы" и небной расщелины [61]. В похожих сообщениях о врожденных пороках проводилась связь между ними и использованием барбитуратов, хлордиазепоксида и мепробамата [62].

На более поздней стадии беременности, когда формируются клетки головного мозга, психотропные препараты могут воздействовать на нейромедиаторы и вызывать едва заметные изменения, которые позднее приведут к функциональным нарушениям и проблемам в поведении [63].

Длительное воздействие диазепама или любого другого производного бензодиазепина может вызывать симптомы абстиненции. Прием диазепама перед родами может вызывать седативный эффект и плохое питание у новорожденного. По мнению АМА, "у младенцев, рожденных от матерей с физической зависимостью от бензодиазепинов в течение последнего триместра, можно ожидать симптомы и признаки абстиненции." [64]

Как написано в одном учебнике по использованию лекарств при беременности, «Нет ни одного седативного средства, которое бы совершенно не оказывало влияния на новорожденного; и разумно было бы избегать повторных доз любого из этой группы лекарств в период поздней беременности, если для этого нет обоснованных показаний» [65]

Лекарства для хронических состояний

Некоторые лекарства даются для лечения хронических заболеваний. Пациентки, страдающие астмой, при беременности часто принимают кортикостероидные препараты. Хотя исследования на животных показывают наличие тератогенного эффекта, опыт использования этих препаратов людьми позволяет предположить, что риск невелик и может быть связан с дозой. По возможности следует избегать кортикостероиды в ранний период беременности, а в другое время использовать минимальные эффективные дозы [66]. С осторожностью следует использовать и лекарства для лечения респираторных заболеваний. Симпатомиметики (такие как норадреналин, аминофиллин) могут повредить плоду, а бета-адреностимуляторы (как салбутамол) не следует использовать в поздние сроки беременности. В целом же ни одно из противоастматических лекарств в нормальных дозах не вредит ни матери, ни плоду [67].

Больным эпилепсией обычно необходимы противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, примидон или вальпроевая кислота), хотя все эти лекарства являются потенциальными тератогенами. В особенности, проводилась связь между вальпроевой кислотой и повышенным риском spina bifida (расщелина позвоночника) [68]. В целом же, если противосудорожная терапия существенно необходима, для уменьшения риска следует использовать одно лекарство, а не сочетанное назначение лекарств [69]. Согласно The Lancet, для матери и ребёнка эпилептические припадки в целом представляют больший риск, чем противосудорожные лекарства при надлежащем использовании [70].

Хотя не имеется убедительных доказательств, что пероральные сахаропонижающие средства вредят плоду, они могут вызывать гипогликемию у новорожденного. В США пероральные сахаропонижающие средства во время беременности противопоказаны [71]. Беременные женщины-диабетики, болезнь которых нельзя контролировать только диетой, должны получать инсулин.

Все лекарства, влияющие на функцию щитовидной железы, у небольшого числа детей могут приводить к образованию зоба, поэтому рекомендуется осторожность и тщательное наблюдение за новорожденными [72].

Состояния, связанные с беременностью

Некоторые лекарства даются беременным при относительно скоротечных проблемах. При этих состояниях, типично связываемых с беременностью, медикаментозное лечение требуется редко или вообще не требуется. Работникам здравоохранения и беременным женщинам вместо лекарств нужна информация о немедикаментозных мерах.

Такие распространенные жалобы, как изжога, расстройство пищеварения и запоры, лучше всего лечить простыми способами. Изменения в питании, свежий воздух или сон - вот самые безопасные средства [73]. При проблемах с желудком рекомендуется изменить привычное питание и принимать простые антацидные средства; а при запорах лучше всего подойдет жидкость или грубая клетчатка. Препараты, стимулирующие деятельность кишечника, могут также стимулировать сокращения матки, и при беременности они противопоказаны [74].

Утренняя тошнота наблюдается в 50% всех беременностей в течение первых трех месяцев - то есть в то время, которое совпадает с периодом максимального риска тератогенных эффектов [75]. Часто назначают или рекомендуют антигистамины, хотя высказывались некоторые опасения в отношении тератогенного риска [76]. Однако, согласно Британскому национальному фармакологическому справочнику, "тошнота в первый триместр беременности не требует лекарственного лечения" [77].

Изменения в системе кровообращения и почках во время беременности часто могут вызывать гипертонию. Однако лекарства необязательно являются лучшим средством для контроля гипертонии, вызванной беременностью. Часто бывают достаточными постельный режим и диета. Для лечения имевшейся уже до беременности, или "основной" гипертонии, используется широкий спектр лекарств: седативные препараты, гипотензивные средства, диуретики, гепарин или противосудорожные средства. Обычно предпочтение отдается метилдофа [78]. Женщины-гипертоники, использующие для лечения ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ), при наступлении беременности должны быть переведены на другой антигипертензивный препарат, так как были сообщения о случаях смерти плода, когда на более поздней стадии беременности использовались АХЭ-ингибиторы [79].

Препараты железа и витамины

При беременности периодически назначаются или принимаются витамины и минеральные вещества, особенно железо. Часто их принимают в убеждении, что будучи "натуральными" веществами, они безвредны. Однако это не так. Например, давно известно, что витамин А и его аналоги вызывают тератогенный эффект у животных [80]. Передозировка железа может быть "чрезвычайно опасной" и может привести к опасно низкому давлению крови и застойной сердечной недостаточности [81]. Авторитетное руководство по вопросам женского здоровья подчеркивает, что "неразумно принимать большие дозы витаминов при беременности. Витамины являются активными химическими веществами, и принимать их следует только для компенсации выраженного авитаминоза [82]." Нет доказательств в пользу того, что стандартное назначение витаминов беременным женщинам, в целом имеющим хорошее здоровье, дает вообще какую-то пользу [83]. Как указывает АМА, «Стандартное назначение поливитаминов и минеральных веществ для беременных и кормящих грудью женщин является типичной, но в целом ненужной практикой. Хорошо сбалансированная диета с учетом потребностей беременных женщин и кормящих матерей снижает необходимость таких препаратов». [84]

Спорным вопросом является "необходимость" препаратов железа для беременных женщин. Большинство беременных имеют пониженный уровень железа в крови, поэтому было высказано предположение, что требуются его добавки. Однако понижение уровня железа при беременности является естественным процессом, так как увеличивается объем материнской крови, чтобы снабжать ею растущего ребёнка. Организм человека располагает большими резервами железа также в печени и костном мозге, и во время беременности эти запасы используются.

Нет доказательств, что профилактическое лечение препаратами железа при беременности имеет сколько-нибудь значимый эффект на здоровье как матери, так и ребёнка. Фактически препараты железа могут принести больше вреда, чем пользы. Они часто являются причиной желудочно-кишечных расстройств. Согласно сообщениям, они являются самой распространенной причиной рвоты у беременных. Они также могут вызывать либо понос, либо запор, и это часто заставляет женщин отказаться от их приема. В промышленно развитой стране большинству здоровых беременных женщин нет необходимости перорально принимать железо в профилактических целях. Ежедневное получение железа с продуктами питания обычно является достаточным для поддержания необходимых запасов железа у всех женщин в развитых странах, за исключением совсем небольшого числа, возможно, ниже 2%. Регулярный прием препаратов железа нужен только анемичным женщинам или тем, которые уже в начале беременности истощили запасы железа в организме: это может быть результатом хронической недостаточности питания, сильной менструальной кровопотери или частых беременностей [85].

Однако в развивающихся странах ситуация иная. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), более 700 миллионов людей в мире страдают от анемии, вызванной нехваткой железа в организме. ВОЗ рекомендует, чтобы все беременные женщины в развивающихся странах получали препараты железа в течение последних 4-5 месяцев беременности [86]. Однако использование препаратов железа является скорее лечебной мерой. Важнее предпринимать усилия для улучшения питания в целом и обеспечить, чтобы люди могли получать по доступным ценам продукты, необходимые для полноценного питания [87].

Фолиевая недостаточность (дефицит фолиевой кислоты) - вторая по важности причина анемии во время беременности, часто встречающаяся в развивающихся странах. Исследования показывают, что в развивающихся странах или у людей с низким социально-экономическим статусом препараты фолиевой кислоты эффективны в улучшении исхода беременности [88]. Препараты фолиевой кислоты могут принести пользу и матери, и ребенку. Дефицит фолиевой кислоты может привести к тяжелой форме анемии (мегалобластической анемии) у женщин и вызывать врожденные аномалии развития у плода, такие как spina bifida и другие последствия неполного закрытия нервной трубки (тканевой структуры, из которой развивается головной и спинной мозг). Выявление женщин в группе риска и назначение им профилактически препаратов фолиевой кислоты до начала беременности привело к успешному сокращению случаев дефектов нервной трубки [89]. Сейчас это стало рекомендуемой практикой в США и Великобритании. В обеих странах также рекомендуется, чтобы все женщины получали небольшое количество (0,4 мг) фолиевой кислоты ежедневно до наступления беременности и в течение ее первых 12 недель [90].

Хотя могут быть случаи, в которых требуются как железо, так и фолиевая кислота, использование комбинированных препаратов имеет под собой мало оснований, и безусловно неоправдано сочетание железа с поливитаминами. Учебник фармакологии Гудмана и Гилмана указывает: «Особенно нежелательно использовать препараты (железа), содержащие другие соединения с присущими им терапевтическими действиями, такие как витамин В12, фолат или кобальт, поскольку истолковать реакцию пациента на эту комбинацию будет нелегко. Несмотря на простоту терапии препаратами железа, частое назначение дорогих препаратов с не имеющими ценности добавками вызывает сожаление.» [91]

Назначение лекарств при беременности

Редактор одной авторитетной книги об использовании лекарств при беременности др. Д.Ф. Хокинс [D.F. Hawkins], консультант в области акушерства, гинеколог и фармаколог, предлагает 4 основные правила для лиц, назначающих медикаменты.

1. Выявите всех пациенток с медицинскими нарушениями до того, как они забеременеют, рассматривая каждую женщину детородного возраста как потенциальную антенатальную пациентку, и побуждая их обращаться за консультацией до планирования беременности.
2. Поставьте под сомнение необходимость любых лекарств при беременности, тщательно рассматривая альтернативные методы лечения.
3. Проанализируйте все режимы терапии при беременности, чтобы определить, как уменьшить риск при помощи осторожного лечения и хорошего контроля.
4. Используйте медикаменты, которые много лет широко применяются при беременности, отдавая им предпочтение перед более поздними лекарствами.

Источник: Hawkins, D.F. (ed.), Drugs and Pregnancy, London, Churchill Livingstone, (2nd end), 1987.

Осложнения при беременности и родах

При осложнениях беременности следует использовать только лекарства с доказанной эффективностью в улучшении показателей выживаемости и/или здоровья младенца или матери. Во время родов и родоразрешения не должно поощряться "стандартное" использование лекарств; также следует избегать мер вмешательства, при которых требуются болеутоляющие, за исключением случаев, когда имеются доказательства их эффективности в улучшении показателей выживаемости и здоровья.

Синтетический эстроген диэтилстильбэстрол (ДЭС) первоначально использовался для профилактики выкидышей, однако был признан неэффективным и небезопасным. Дочери женщин, принимавших ДЭС во время беременности, могут в молодом возрасте заболеть редким видом рака влагалища и шейки матки. Это случается у 1/1000-1/10000 женщин, подвергшихся пренатальному воздействию ДЭС. ДЭС также был причиной дефектов развития репродуктивных органов у женщин и - в меньшей степени - у мужчин. Сегодня эксперты согласны в том, что не существует показаний для использования ДЭС или любого другого эстрогена при беременности [92]. Если во время беременности принимать эстрогены длительное время, они могут вызвать маскулинизацию зародыша женского пола и - в редких случаях - феминизацию зародыша мужского пола.

Даже сэр Чарльз Доддз (Charles Dodds), изобретатель ДЭС, с осторожностью высказывался об использовании гормонов у женщин, так как их репродуктивный цикл является "слишком хрупким механизмом, чтобы бомбардировать его экзотическими, мощными, инородными химическими веществами" [93].

Трагедия с ДЭС является "примером того, что случилось и может случиться, если мы не будем бдительными" [94]. Она также акцентирует трудности оценки неблагоприятных эффектов использования лекарств во время беременности. Младенцы, подвергавшиеся пренатальному воздействию ДЭС, при рождении были здоровыми и чувствовали себя хорошо. Неблагоприятное действие ДЭС проявилось только после пубертатного периода. Первоначальная скрытость этих эффектов - еще один аргумент в пользу того, что необходимо избегать ненужное использование лекарств при беременности.

Прогестагены (такие как этистерон, норэтистерон и метилтестостерон), если использовать их на ранней стадии беременности, могут вызывать врожденные пороки и маскулинизирующие эффекты. Эти лекарства использовались в лечении угрожающего или привычного выкидыша, однако их эффективность вызывает сомнения, и такое использование не рекомендуется [95].

Проводилась связь между эстрогенами и прогестагенами, используемыми в низких дозировках (как в контрацептивных таблетках), и поражениями плода. Сообщалось о VACTERL-синдроме (пороки развития позвоночника, сердца, почек, конечностей, трахеопищеводный свищ и атрезия заднего прохода) в результате воздействия стероидных половых гормонов во время беременности. Однако считается, что этот риск невелик [96].

Одна из опасностей гормонального лечения заключается в том, что оно может фактически замаскировать начало беременности, так что женщина продолжает лечение и непреднамеренно подвергает себя дополнительному риску. К сожалению, в развивающихся странах до сих пор продаются многие эстроген-прогестиновые препараты (ЭП) в высокой дозировке без адекватных предупреждений об их опасностях. Слишком часто эти продукты используют не по назначению, пытаясь спровоцировать аборт. Это представляет собой особую проблему в местах, где невозможно сделать безопасный, недорогой легальный аборт. Хотя необходимы регламентирующие и просветительские усилия для того, чтобы контролировать наличие и ненадлежащее использование неэффективных средств, вызывающих аборт, наибольший эффект вероятнее всего можно достичь, обеспечив возможность легальных абортов и тем самым ликвидировав спрос на эти средства.

Избегая ненужного использования лекарств

В целом, необходимо акцентировать важность осторожного обращения с лекарствами во время беременности. Согласно Британскому национальному фармакологическому справочнику, «Ни одно лекарство не является стопроцентно безопасным на ранней стадии беременности... При беременности лекарства должны назначаться только тогда, когда считается, что ожидаемая польза для матери превышает риск для плода, а во время первого триместра по возможности следует избегать всех лекарств.» [97]

К сожалению, потребление лекарств при беременности часто бывает ненужно и тревожно высоким, что подвергает плод риску врожденных пороков или проблем развития.

Рекомендации к действию

1. Органам здравоохранения следует подготовить для женщин информацию о лекарствах, типично используемых при беременности, и о немедикаментозных мерах для решения обычных проблем со здоровьем, происходящих во время беременности.
2. Для лиц, назначающих и отпускающих медикаменты, следует подготовить аналогичную информацию, а также материалы для вывешивания на видном месте, в которых напоминалось бы о необходимости быть осторожными при беременности.
3. Следует внедрить в международном масштабе единые категории для маркировки лекарств, которые бы ясно указывали на их относительный риск при беременности.
4. Следует создать ясный, понятный и повсеместно узнаваемый графический символ, который показывал бы, что конкретный продукт не должен использоваться при беременности; этим символом следует маркировать все лекарства, отпускаемые по рецепту и без него, безопасность которых при беременности не была подтверждена.

Дополнительная информация дается в главах:
- Диэтилстильбэстрол
- Эстроген-прогестиновые лекарства

Источники

1. Anon., "Acne, Accutane, abortions and life-threatening birth defects", Health Letter, 12 May 1988.
2. Lynch, C.M., Sinnott, J.V., et al, "Use of antibiotics during pregnancy", American Family Physician, Vol 43, No 4, Apr 1991, pp1365-8.
3. Niebyl, J.R., "Drugs and related areas in pregnancy", Zent.bl. Gynakol., Vol 113, 1991, pp375-88.
4. Laurence, D.R. and Bennett, P.N., Clinical Pharmacology, London, Churchill Livingstone, (6th edn), 1987, p85.
5. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th edn) 1986, pp41-50.
6. Martínez-Frías, M.L. and Salvador, J., "Megadose vitamin A and teratogenicity", Lancet, No 8579, 30 Jan 1988, p236.
7. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p13.
8. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy, "Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study", International Journal of Gynecology and Obstetrics, Vol 39, 1992, pp185-96.
9. Rubin, P.С. (ed.), Prescribing in Pregnancy, London, British Medical Journal, 1987, p1.
10. Whittle, M.J. and Hanretty, K.P., "Identifying abnormalities", in: Rubin, op cit, pp8-18.
11. de Jong-van den Berg, L.T.W., van den Berg, P.В., et al, "Investigating drug use in pregnancy: methodological problems and perspectives", Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, Vol 13, No 1, 1991, pp32-8.
12. Fugh-Berman, A., "On the FDA's recommendations for the use of isotretinoin", The Drug Monitor (Philippines), Vol V, No 10, Oct 1990, pp127-8.
13. Collier, J., The Health Conspiracy, London, Century Hutchinson, 1989, p15.
14. Mitchell, A.A., "Oral retinoids: what should the prescriber know about their teratogenic hazards among women of child-bearing potential?", Drug Safety, Vol 7, No 2, 1992, pp79-85.
15. Ledward, R.S., "Antimicrobial drugs in pregnancy", in: Hawkins, D.F. (ed.), Drugs and Pregnancy, London, Churchill Livingstone, (2nd edn) 1987, pp148-65.
16. Camera, G. and Pregliasco, P., "Ear malformation in baby born to mother using tretinoin cream", Lancet, Vol 339, 14 Mar 1992, p687.
17. AMA, op cit, p42.
18. Parish, P., Medicines: a guide for everybody, London, Penguin (6th edn, revised), 1989, ррЗЗ-4.
19. Henry, J. (ed.), The British Medical Association Guide to Medicines & Drugs, London, Dorling Kindersley, (2nd edn) 1991, p20.
20. Parish, op cit, p34.
21. Lewis, P.J. and Hurden, E.L., "Breast feeding and drug treatment", in; Hawkins, D.F. (ed.), Drugs and Pregnancy, London, Churchill Livingstone, (2nd edn) 1987, pp304-32.
22. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, BMA and the Pharmaceutical Press, No 23, Mar 1992, pp517-21.
23. Food and Drug Administration, "Sandoz Pharmaceuticals Corp.; Bromocriptine Mesylate (Parlodel) for the Prevention of Psyhological Lactation; Opportunity for a Hearing on a Proposal to withdraw approval of the indication", Federal Register, 23 Aug 1994, vol 59, No 162, pp43347-52.
24. Anonymous, "Parlodel indication whitdrawn in US", Scrip, No 1952, 26 Aug 1994, p18.
25. Food and Drug Administration, "Sandoz Pharmaceuticals Corp.; Bromocriptine Mesylate (Parlodel); Withdrawal of approval of the indication for the Prevention of Psyhological Lactation", Federal Register, 17 Jan 1995, vol 60, No 10, pp3404-5.
26. Sandoz Pakistan, "Breast disorders and the breast drug" PLO_BBD 02/0794.
27. Tulloch, J., personalcommunication, 19 Dec 1994; WHO/UNICEF, Breasfeeding counselling: a training course. Participant's Manual, Geneva, WHO, 1993.
28. Khanna, J., van Look, P.F.A., and Griffin, P.D. (eds), Reproductive Health: a Key to a Brighter Future, Geneva, WHO, 1992, p104.
29. Jacobson, J.L., "Improving women's reproductive health", chapter 6 in: Brown, L.R., Brough, H., et al, State of The World 1992, London, Earthscan, 1992, pp83-99.
30. Adashi, E.Y., Rock J.A., Sapp, K.C. et al, "Gestational outcome of clomiphene-related conceptions", Fertility and Sterility Vol 31, 1979, pp620-626, cited in: Jong-v.d. Berg, L.T.W., Cornel, M.C., van den Berg, P.B., et al "Ovulation-inducing drugs: a drug utilization and risk study in the Dutch population", International Journal of Risk and Safety in Medicine, Vol 3, 1992, p107.
31. Henry, J. (ed.), The British Medical Association Guide to Medicines & Drugs, London, Dorling Kindersley, (2nd edn) 1991, p160.
32. Phillips, et al, op cit, p429.
33. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., op cit, p1397.
34. Jong-v.d. Berg et al, 1992, op cit, p100.
35. Rowland, Rl, Living Laboratories: Women and reproductive technology, London, Lime Tree/Octopus, 1992, pp50-1.
36. Howden, C.W., "Treatment of common minor ailments" in: Rubin, op cit, pp 19-25.
37. Werler, M.M., Mitchell, A.A. and Shapiro, S., "The relation of aspirin use during the first trimester of pregnancy to congenital cardiac defects", New England Journal of Medicine, Vol 321, No 24, 14 Dec 1989, pp1639-42.
38. Australian Drug Evaluation Committee, Medicines in Pregnancy, Canberra, Australian Government Publishing Service, 1989, p6.
39. Howden, op cit, pp19-25.
40. See for example: Elder, M.G., de Swiet, M., et al, "Low-dose aspirin in pregnancy", Lancet, No 8582, 20 Feb 1988, p410; Schiff, E., Peleg, E., et al, "The use of aspirin to prevent pregnancy-induced hypertension and lower the ratio of thromboxane A2 to Prostacyclin in relatively high-risk pregnancies", New England Journal of Medicine, Vol 321, No 6, 10 Aug 1989, pp351-6; Cunningham, F.G. and Gant, N.F., "Prevention of preeclampsia - a reality?", New England Journal of Medicine, Vol 321, No 9, 31 Aug 1989, рр606-7; Werler, et al, op cit, pp1639-42; Uzan, S., Beaufils, M., et al, "Prevention of fetal growth retardation with low-dose aspirin: findings of the EPREDA trial", Lancet, Vol 337, 15 Jun 1991, pp1427-31; Anon., "Aspirin beneficial in pregnancy", Scrip, No 1637, 26 Jul 1991, p27.
41. Anon., "US FDA tightens aspirin warning", Scrip, No 1530, 11 July 1990, p22.
42. Uzan, et al, op cit, pp1427-31.
43. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p176.
44. Hawkins, op cit, p79.
45. Anon., "Drug use in pregnancy", The Prescriber, No l, Jan 1992, p7.
46. Moise, K.J., Huhta J.C., et al, "Indomethacin in the treatment of premature labor", New England Journal of Medicine, Vol 319, No 6, 11 Aug 1988, pp327-31.
47. Lewis, J.H., "Drug hepatotoxicity in pregnancy", European Journal of Gastroenterology and Hepatology, Vol 3, No 12, 1991, pp883-91.
48. Ledward, op cit, pp148-65.
49. Lynch, et al, op cit, pp1365-8.
50. Ledward, op cit, p155.
51. Lynch, et al, op cit, pp1365-8.
52. Rubin, op cit, p38.
53. Ledward, op cit, pp148-65.
54. Collignon, P., Heihir, J. and Mitchell, D., "Successful treatment of falciparum malaria in pregnancy with mefloquine", Lancet, No 8644, 29 Apr 1989, p967.
55. Anon., The Prescriber, op cit, p8.
56. Hawkins, op cit, pp100-1 and 105.
57. Chetley, A., Peddling Placebos: an analysis of cough and cold remedies, Amsterdam, HAI, 1989.
58. MIMS Africa, Vol 31, No 4, July 1991, p111; MIMS Caribbean, Vol 21, No 1, Jan 1991, p62.
59. Loudon, J.B., "Psychotropic drugs", in: Rubin, op cit, pp49-57.
60. Palmer, P.G., "Sedatives and anticonvulsants in pregnancy", in: Hawkins, op cit, pp128-147.
61. Niebyl, op cit, pp375-88.
62. Palmer, op cit, pp128-147.
63. Anon., The Prescriber, op cit, p10.
64. AMA, op cit, p90.
65. Palmer, op cit, pp128-147.
66. Sidhu, R.K., "Corticosteroids in pregnancy" in: Hawkins, op cit, pp166-79.
67. Anon., "Asthma, progesterone, and pregnancy", Lancet, Vol 335, 27 Jan 1990, p204.
68. Jones, K.L., Lacro, R.V., et al, "Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 25, 22 June 1989, pp1661-6.
69. Brodie, M.J., "Management of epilepsy during pregnancy and lactation", Lancet, Vol 336, 18 Aug 1990, pp426-7.
70. Anon., "Teratogenesis with carbamazepine", Lancet, Vol 337, 1 Jun 1991, pp1316-17.
71. Piacquadio, К., Hollingsworth, D.R. and Murphy, H., "Effects of in-utero exposure to oral hypoglycaemic drugs", Lancet, Vol 338, 5 Oct 1991, pp866-9.
72. Hawkins, op cit, pp 100-1 and 105.
73. Phillips, A., Rakusen,J. (eds) and the Boston Women's Health Collective, The New Our Bodies, Ourselves (2nd UK edition), London, Penguin Books, 1989, p347.
74. Howden, op cit, pp19-25.
75. Jackson, D.M. and Soothill, R., Is the Medicine Making You ill?, North Ryde, Australia, Angus & Robertson, 1989, p100.
76. Howden, op cit, pp19-25.
77. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p162.
78. Hawkins, op cit, p105.
79. Anon., "PDA tightens warning on ACE-inhibitors", Scrip, No 1702,20 Mar 1992, p20.
80. Weber, J.C.P., "Limitations of a voluntary reporting system", in: Hawkins, op cit, pp37-47.
81. Henry, op cit, p409.
82. Phillips, and Rakusen, op cit, p347.
83. Hawkins, op cit, p67.
84. AMA, op cit, pp843-4.
85. Hawkins, op cit, pp64-6.
86. Anon., "Preventing iron-deficiency anaemia", Lancet, No 8673, 18 Nov 1989, p1231.
87. Ramalingaswami, V., "Challenges and opportunities - one vitamin, two minerals", World Health Forum, Vol 13, No 2/3, 1992, pp222-31.
88. Larroque, В., Kaminski, M., et al, "Folate status during pregnancy: relationship with alcohol consumption, other maternal risk factors and pregnancy outcome", European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, Vol 43, 1991, pp19-27.
89. Hobbms.J.C., "Diagnosis and management of neural-tube defects today", New England Journal of Medicine, Vol 324, No 10, 7 Mar 1991, pp690-l.
90. Anon., "UK folic acid supplementation", Lancet, Vol 341, 2 Jan 1993, p46.
91. Gilman, et al, op cit, p1290.
92. AMA, op cit, p701.
93. WHO, Drugs in Pregnancy and Delivery, Copenhagen, Dec 1984, p53.
94. Cody, P., "A history of the DES action movement", in: Mintzes, B. (ed.), DES: A Drug with Consequences for Current Health Policy, Utrecht, DES Action The Netherlands, 1990, pp10-12.
95. Gilman, et al, op cit, p1401.
96. AMA, op cit, p727.
97. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, op cit, p499.