Наркотики: свойства, действие, фармокинетика, метаболизм:

Фентанил и его аналоги представляют класс синтетических наркотиков, многие из которых синтезированы в подпольных лабораториях с использованием обычных доступных реагентов и простого химического оборудования. Биологическое действие фентани-лов подобно действию опиатов, однако некоторые фентанилы по эффективности в сотни раз превышают эффективность морфина.

К настоящему времени синтезировано более сотни аналогов фентанила, которые различаются только по силе и продолжительности действия, из них более 12 циркулируют на нелегальном рынке наркотиков в различных странах. Высокая эффективность, низкие дозы, требующиеся для создания эффекта, множественность продуцируемых эффектов, возможность получения структурных аналогов делают детектирование аналогов фентанила, находящихся в нелегальной продаже, очень трудным. Несмотря на повсеместную борьбу с нелегальным производством, распространением и потреблением фентанилов, их чрезвычайно высокая эффективность и относительная легкость синтеза делают эти наркотики серьезной угрозой всему миру.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФЕНТАНИЛА И АНАЛОГОВ

ФЕНТАНИЛ (далее ФНТ), химическое название N-(1-фенэтил-4-пиперидил) пропионанилид - синтетический наркотический анальгетик высокой эффективности (в 100 раз сильнее морфина) и короткого действия был синтезирован впервые в конце пятидесятых фармацевтической компанией в Бельгии (Janssen). Под названием Sublimaze он введен в клиническую медицину как внутривенный анестетик для пре- и пост-оперативной медикации. Действие наступает через 1-2 минуты и длится 30-60 минут.

Вскоре после этого синтезированы два других аналога: АЛЬФЕНТАНИЛ (далее АФТ), (ALFENTANIL, Alfenta*) и СУФЕНТАНИЛ (далее СФТ), (SUFENTANIL, Sufenta*). Оба предназначены для обезболивания при хирургических операциях: АФТ как анальгетик ультракороткого действия (5-10 минут) и СФТ, вследствие исключительной эффективности анальгетического действия, - для использования в кардиохирургии.

Среди других соединений этой группы следует выделить КАРФЕНТАНИЛ - очень сильный анальгетик, используемый в ружейных капсулах для обездвиживания диких животных и ЛОФЕНТАНИЛ, отличающийся очень длительным действием, который эффективен в травматологии.

НЕЛЕГАЛЬНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФЕНТАНИЛА

Начало нелегального использования ФНТ приходится на середину 1970-х гг., когда появились сведения об использовании фармацевтического ФНТ в качестве допинга на лошадиных скачках и о его применении врачами, медсестрами и фармацевтами в немедицинских целях. Сообщалось о смертельных случаях от сверхдозы ФНТ после съедания пластыря с ФНТ. Известны случаи курения украденных или использованных пластырей или вдыхания через трубку счищенного с пластыря вещества при нагревании его на алюминиевой фольге.

ЗАПРЕЩЕННЫЕ АНАЛОГИ ФЕНТАНИЛА

Подпольно синтезированные АНАЛОГИ ФЕНТАНИЛА впервые появились в 1979 г., когда было установлено, что причиной большого числа смертей в Калифорнии (США) от сверхдозы неизвестного наркотика, представленного распространителями "на улице" как героин, является аналог фентанила - АЛЬФА-МЕТИЛФЕНТАНИЛ (далее АМФ). Дальнейшее изучение показало, что АМФ в 2 раза сильнее самого ФНТ и в 200 раз сильнее морфина. Симптомы, обнаруженные при вскрытиях, были идентичны известным симптомам, сопутствующим смертям от передозировки героина. Сообщалось, что жертвы принимали наркотик, называемый либо China White, либо Synthetic Heroin. Причиной всех этих смертей явилась передозировка, поскольку жертвы не имели информации о значительном превышении эффективности АМФ по отношению к героину.

В следующее десятилетие в нелегальной продаже появилось по крайней мере еще 10 различных аналогов ФНТ, за чем последовало более 100 зарегистрированных смертей, непосредственно приписываемых их действию.

Пик нелегального использования фентанилов в США приходился на 1985 год, затем наблюдалось устойчивое снижение до осени 1988 года, когда подпольные лаборатории синтезировали и выбросили на нелегальный рынок 3-МЕТИЛФЕНТАНИЛ (3-МФ) - мощный и наиболее опасный аналог фентанила, в 6000 раз превышающий морфин и в 1000 раз героин по эффективности и вызвавший новую вспышку смертей среди опийных наркоманов. Минимальная летальная доза 3-МФ оценивается в 250 мкг. В настоящее время это наиболее распространенный аналог фентанила, представляющий смесь цис- и транс-изомеров в соотношении 80:20. ФНТ также синтезируют в подпольных лабораториях и в этом случае он содержит примесь исходного продукта синтеза бензил-фентанила. В препаратах 3-МФ присутствует некоторое количество ФНТ, побочного продукта синтеза.

Все запрещенные аналоги фентанила оказывают на организм качественно подобное фармакологическое действие опиатного типа и отличаются только по эффективности и продолжительности действия.

К настоящему времени в нелегальном обороте наркотиков могут находиться аналоги фентанила:
- 3-МЕТИЛФЕНТАНИЛ
- АЛЬФА-МЕТИЛФЕНТАНИЛ
- АЦЕТИЛ-АЛЬФА-МЕТИЛФЕНТАНИЛ
- БЕТА-ГИДРОКСИФЕНТАНИЛ
- ТИОФЕНТАНИЛ
- АЛЬФА-МЕТИЛТИОФЕНТАНИЛ
- ПАРА-ФТОРФЕНТАНИЛ
- БЕТА-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛФЕНТАНИЛ.

Все они являются запрещенными и включены в Список 1 Конвенции ООН и Постоянного комитета РФ по контролю наркотиков. Однако нельзя исключать появления новых соединений этого класса, несколько отличающихся по химической структуре, но сохраняющих наркотическую активность.

ФОРМЫ И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ПРИ НЕЛЕГАЛЬНОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ФЕНТАНИЛА И АНАЛОГОВ

Наиболее распространенный способ введения ФНТ - внутривенное введение, также, подобно героину, ФНТ курят и вдыхают носом. Имеются сведения о существовании двух форм препарата: для колющих наркотик ("shooters") и для использующих интрана-зальный способ ("snorters"). Запрещенные аналоги фентанилов обычно разбавляют очень большим количеством лактозы или крахмала и иногда смешивают с кокаином или героином. Так как "уличные" образцы содержат слишком малые количества активного средства, обычно менее 1%, они, как правило, не отличаются по цвету, запаху или вкусу. Окраска образцов ФНТ может изменяться от чисто белого ("Persian White") до беловатого или светло-бежевого ("China White", "Synthetic Heroin", "Fentanyl") и светло- и темно-коричневого ("Mexican Brown"). Коричневый цвет придает лактоза, которая при нагревании подвергается карамелизации. Текстура образцов также изменяется от легкого и тонкого порошка до более грубого, рыхлого, похожего на сухое молоко. Иногда образцы ФНТ могут иметь медицинский или химический запах, но это не может рассматриваться как характеристическое свойство. Внешний вид образцов ФНТ не содержит никаких особых черт, что позволило бы визуально отличить его от героина. Идентифицировать фентанил и аналоги можно только при химическом анализе.

ТОКСИЧЕСКОЕ И НАРКОТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АНАЛОГОВ ФЕНТАНИЛА

Фентанилы продуцируют все эффекты и побочное действие классических наркотических анальгетиков. Среди известных в настоящее время средств они являются наиболее эффективными анальгетиками, способными приносить стойкое облегчение при болях при приеме низких доз.

Инъекции 50-100 мкг фармацевтического ФНТ вызывают анальгезию и быструю потерю сознания. Развитие неполной амнезии, гипотензии или гипертензии происходит в меньшей степени, чем это известно для морфина, а продолжительность периода угнетения дыхания короче.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

- эйфория
- угнетение дыхания
- суженные в булавочную головку зрачки
- увеличение мускульного тонуса
- тошнота

Среди эффектов, не свойственных опиатам, после употребления ФНТ иногда наблюдается уменьшение частоты пульса и падение кровяного давления у хирургических больных.

При регулярном приеме аналогов ФНТ, как и в случае с другими наркотическими анальгетиками, развивается толерантность и физиологическая зависимость. В экспериментах с животными подтверждено, что производные ФНТ имеют перекрестное замещение с морфином и подобно опиатам обладают наркотической активностью. Опийные наркоманы воспринимают ФНТ как заменитель героина со сходными эффектами.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СВЕРХДОЗЫ ФЕНТАНИЛА

- глубокое подавление дыхания
- брадикардия
- гипотензия
- ригидность стенок грудной клетки
- тошнота, рвота
- конвульсии
- кома

Минимальная летальная доза ФНТ 2 мг.

Благодаря высокой липидной растворимости, независимо от способа введения аналоги фентанила быстро достигают мозга, что обеспечивает быстрое начало действия: первые эффекты развиваются в течение 90 сек после внутривенного введения ФНТ, через 2 минуты достигается состояние релаксации и эйфории. Пик эффекта подавления дыхания приходится на время 2-3 минуты. В случае отсутствия толерантности в это время может произойти спонтанная остановка дыхания и даже смерть от передозировки.

Длительность фармакологического действия меняется в зависимости от используемого соединения. Эффекты опиатного типа сохраняются в течение 5 минут для альфентанила, 30-60 минут для ФНТ, около 4 часов (подобно героину) для 3-метилфен-танила.

ЭФФЕКТЫ, НАБЛЮДАЕМЫЕ ПРИ АУТОПСИИ

Почти во всех случаях смертей, вызванных приемом сверхдозы фентанила, диагностируется отек легких и эмболия. Наблюдаются также старые следы уколов и места новых инъекций. Результаты вскрытия и обстоятельства, сопутствующие смерти от фентанила, подобны случаям "внезапной смерти", последовавшей за приемом героина. Непосредственной причиной смерти чаще всего является подавление дыхания, что вполне согласуется с известными фармакологическими свойствами фентанилов. Реже встречаются такие симптомы, как бронхопневмония или засасывание желудочного содержимого в легкие.

Хотя большинство жертв фентанила, как правило, имеют длительный опыт его внутривенного использования, патология различных органов развивается в незначительной степени. Редки даже случаи хронического воспаления печени или цирроз.

Значительным фактором риска является прием алкоголя. В огромном числе случаев этанол сопутствует смертям от сверхдозы фентанилов и кроме того присутствует часто в количествах, вызывающих обычную алкогольную интоксикацию.